牙槽嵴保存术后软硬组织变化的系统综述

Hard and soft tissue changes following alveolar ridgepreservation: a systematic review.

弥文香 翻译；张晓梦 审校

关键词 ： 牙槽嵴保存术，牙龈组织，组织学，牙拔除

摘要

目的 ： 这篇系统综述拟解决两个问题 ： 1)与未处理拔牙窝相比，牙槽嵴保存术(ARP)对保存位点的牙槽骨尺寸体积、角化组织量、组织学特点和基于患者的结果影响如何？ 2)三种不同牙槽嵴保存术(引导骨再生技术、牙槽窝移植、牙槽窝封闭)对这些结果的影响如何？

材料和方法 ： 本研究对2015年7月前发表的文章进行电子检索(MEDLINE，EMBASE， Cochrane Central Register， LILACS， Web of Science)及手动检索。其中，用未处理拔牙窝作为对照组的随机对照试验(RCT)和临床对照试验(CCT)，纳入问题1组。无论是否用未处理牙槽窝作为对照组，所有的随机对照试验、临床对照试验以及大型前瞻性病例系列均纳入问题2组。

结果 ： 9篇研究(8篇RCT， 1篇CCT)纳入问题1的分析， 37篇研究(29篇RCT， 7篇CCT， 1篇病例系列)纳入问题2的分析。其中大多数研究为不确定或高偏差风险。问题1 ：牙槽嵴保存组和未处理组之间颊侧正中垂直骨高度的标准化均差(SMD)为0.739 mm(95%可信区间CI: 0.332到1.147)。近远中垂直骨高度和水平骨宽度在两组间的SMD分别为0.796 mm(95% CI:-1.228到 0.364)和1.198mm(95% CI: -0.0374到2.433)。牙槽嵴保存部位骨质和角化组织情况差异较大。关于并发症，有3篇研究报道试验组和对照组并发症均高发， 2篇研究报道牙槽嵴保存术组的并发症发生风险更大。没有研究报道试验组和对照组中患者体验的差异。问题2: GBR处理后，颊侧正中牙槽嵴高度的汇总效应变化(PER)变化为-0.467mm(95% CI: -0.866到-0.069)，而牙槽窝移植处理后的PER变化为-0.157 mm(95% CI: -0.554到-0.239)。 GBR处理后，近远中垂直骨高度变化为-0.356 mm(95% CI: -0.490到-0.222)，水平骨宽度变化为-1.45 mm(95%CI: -1.892到-1.008)，而牙槽窝移植术后水平骨宽度变化为-1.613 mm(95% CI:-1.989到-1.238)。 5篇研究报道了ARP处理后的组织学结果。 2篇研究报道GBR术后角化组织宽度增加，而另外2篇研究则报道GBR术后角化组织厚度减少。组织学检查显示，不同研究中采用的治疗步骤和生物材料差异较大。 GBR处理后新骨形成量从47.9±9.1%到24.67±15.92%不等。 29例研究报道了术后并发症，其中软组织炎症和感染最常见。

结论 ： 和未处理的拔牙位点相比， ARP会使保存位点的垂直骨高度明显降低。水平骨宽度的减少在不同研究中差异较大。没有研究证实某种ARP干预(GBR，牙槽窝移植和牙槽窝封闭)在保存骨量、成骨、角化组织尺寸和并发症方面明显优于其他。 

牙齿拔除后，牙槽骨和软组织改建是正常的生理反应。据报道，这种改建可使剩余牙槽骨高度和宽度降低40–60% (Johnson 1969 ；Farmer & Darby 2014)，角化黏膜变窄，软组织厚度变薄(Tarnow et al.1996 ； Schropp et al. 2005 ； Darby et al. 2009 ； Thoma etal. 2009)。而拔牙窝的吸收过程在不同个体和不同牙位表现不同，其可能受到多种因素例如炎症、牙周病史、损伤程度、牙槽窝骨壁数量或厚度等的影响(Garg2001)。拔牙后大约3-4个月时牙槽窝的改建会日趋稳定，由于拔牙窝不能达到完全的骨再生，此时拔牙位点的牙槽骨和软组织水平均会低于邻牙(Amler 1969)。

为了减少拔牙位点的牙槽骨吸收，学者们提出不同的牙槽嵴保存术(Wang et al. 2004 ； Horvath et al.2013)。牙槽嵴保存术包括微创拔牙后即刻植入粒状骨移植材料或替代材料、使用/不使用骨移植或替代材料的引导骨再生(GBR)技术(Adriaens & Van Stede 1998 ；Iasella et al. 2003 ； Mardas et al. 2010)、以及使用不同组织移植材料的牙槽窝封闭技术(Lekovic et al. 1998 ；Bartee 2001； Jung et al. 2004； Araujo et al. 2015)。其中，使用骨移植材料辅助GBR或牙槽窝封闭术是基于如下假设，即这些材料不仅可阻止GBR使用的膜或移植的软组织塌陷进入牙槽窝，还可通过自身的骨诱导和骨传导作用促进新骨形成。

有学者提出，可以用自体骨(Becker et al. 1994)，脱矿冻干同种异体骨(Becker et al. 1994 ； Becker et al.1996；Froum et al. 2002)，矿化的冻干同种异体骨(Feuilleet al. 2003a， b)，无机白小牛骨(Artzi et al. 2000， Mardas et al 2010)，人工合成聚合物(Gross 1995 ； Serinoet al. 2003)，生物活性玻璃(Froum et al. 2002)和复合陶瓷材料(Mardas et al. 2010)对牙槽窝进行直接充填移植和骨增量。尽管这些骨替代材料均可保持拔牙位点的组织外形，但对牙龈和骨组织的保存效果却不尽相同。研究发现使用这些材料再生组织的质和量差异较大，而且也不排除移植材料有时干扰了正常的愈合过程(Froum et al. 2002 ； Mardas et al. 2010 ； Horvath et al.2013 ； Hsun-Liang et al. 2013)。

牙龈组织可以为日后的修复提供功能和美学基础，因此它的保存和再生非常重要(Seibert 1983 ；Studer et al. 2000 ； Junget al. 2004 ； Prato et al. 2004)。尽管现在公认各种牙槽嵴保存技术有助于拔牙窝骨及软组织的保存与再生(Vignoletti et al. 2012 ； Wang &Lang 2012 ； De Risi et al. 2013 ； Horvath et al. 2013 ；Avila-Ortiz et al. 2014 ； Morjaria et al. 2014)，但已发表数据的异质性使Vignoletti 等(2012)， Horvath等(2013)和Mardas等(2015)得出以下结论 ： ARP后的临床结果和修复选择还是不确定的。

这篇系统回顾和meta分析旨在研究ARP对保存位点的骨和牙龈组织尺寸，角化组织宽度，骨组织学特点的影响和其基于患者的结果。这也是对Horvath等(2013)和Mardas等(2015)之前系统回顾内容的延伸和更新。

材料与方法

本文以第四届EAO共识的相关系统综述为基础来制定详细方案，主要对旨在提高拔牙位点种植成功率的相关治疗理念进行回顾(Mardas et al. 2015)。

关注问题1

本系统综述主要针对的问题为：在以下5个方面(水平和垂直骨尺寸，软组织的线性和体积测量，骨的组织学特点，角化组织尺寸，基于患者的结果)，牙槽嵴保存术是否比拔牙创自然愈合更有优势？

关注问题2

这个问题的设计主要是为了对没有将自然愈合拔牙创作为对照组的病例系列和临床对照试验中的数据进行分析。本研究着力于评估不同牙槽嵴保存术的效果以解决问题2 ：不同牙槽嵴保存术对问题1所述5个方面的效果有何不同？

纳入研究类型

对于问题1，只纳入纵向前瞻性研究，即用未处理拔牙窝作为对照组的RCTs和CCTs作meta分析。

对于问题2，除了前述试验，也将未用自然愈合拔牙创做对照的RCTs， CCTs和大型前瞻性病例系列纳入作meta分析。

纳入研究人群

纳入患者为无年龄限制的健康个体，并在拔牙后接受过任何一种牙槽嵴保存术。若研究中包含吸烟及牙周炎病史人群，也被纳入。

干预类型

试验组

纳入的研究报道过以下任意一种牙槽嵴保存术： (i)使用自体骨，同种异体骨，异种骨，人工合成材料或生物活性替代材料(生长因子)进行牙槽窝移植 ； (ii)用不同屏障膜联合上述移植材料进行的GBR ； (iii)联合使用软组织移植和上述移植材料进行的牙槽窝封闭术。 

对照组

问题1中的对照组为自然愈合拔牙位点。

结果变量

对于上述两个问题，评估下述结果变量 ：

1.牙槽骨垂直骨高度的线性和/或体积变化

2.牙槽骨水平骨宽度的线性和/或体积变化

3. 软组织尺寸改变

4. 新骨的组织学特点

5. 角化组织宽度和厚度的变化

6.术后并发症和基于患者的结果

偏差风险和方法学质量评价

用Higgins和Green(2011)提出的改良Cochrane工具来评价研究和研究方法学中的偏差风险。本文不区分随机和非随机临床试验，二者均纳入。偏差水平划分为低风险、不确定风险或高风险三个等级，具体评价指标有6个 ：分配隐藏，参与者和人员盲法，结果评估盲法，结果数据不完整，选择性报道和其他来源的偏差。如果上述指标评分均低，则该研究属于低偏差风险。如果有至少一项指标偏差风险不确定或偏差风险高，则该研究也属于相应的偏差风险等级。

常规纳入标准

1.研究对象为接受拔牙后ARP的任何年龄的健康人群。

2.研究需提供拔牙位点ARP处理后骨和软组织特点及基于患者的结果等信息。

常规排除标准

1.回顾性研究。

2.研究中含有系统疾病患者或接受特殊药物治疗的患者。

3.以即刻种植作为ARP手段的研究。

4.只报道第三磨牙拔除的研究。

5.与其它已发表文章包含相同样本和步骤的重复研究。

问题1的具体纳入标准

1.纵向前瞻性研究，也就是试验组采用上述任一ARP干预措施，同时使用自然愈合拔牙创做为对照组的RCTs和CCTs。

2.研究中每组最少10人。

3.研究的随访时间大于3个月。

问题2的具体纳入标准

1.纵向前瞻性研究，也就是采用上述任一或多种ARP干预措施作为试验组，用或不用未处理拔牙窝作为对照组的RCTs、 CCTs、队列研究，以及前瞻性病例系列。

2.每组至少包含10例患者的对照研究，或者最少包含20例患者的病例分析研究。

3.研究的随访时间大于3个月。

检索策略

检索策略包括电子及手动检索。检索的电子数据库如下 ： (i)MEDLINE In-Process & Other Non-IndexedCitations and MEDLINE 1950 to present via Ovid interface ； (ii)EMBASE Classic + EMBASE 1947 to presentvia Ovid interface ； (iii)The Cochrane Central Register ofControlled Trials(CENTRAL) ； (iv)LILACS ； (v)Web ofScience。电子检索与干预措施相关的术语，并结合使用以下关键词和MeSH词：(“牙拔除”或“拔牙”或“牙槽窝”或“牙槽骨”或“牙槽嵴”或“嵴顶”或“拔牙窝”或“牙槽骨吸收”或“骨吸收”或“骨改建” )和(“保存”或“重建”或“骨增量”或“充填”或“封闭”或“移植”或“修复”或“牙槽嵴骨增量”或“骨再生”或“骨替代”或“移植” )。对检索结果，用Cochrane搜索过滤器筛选出研究对象为人的RCTs， CCTS以及队列研究(具体步骤见附件)。对检索结果中包含文章，叙述性综述，系统性综述的参考文献进行广泛的手动检索。另外，还对以下15本专业杂志2001年到2014年7月期间刊登的文章进行筛选 ：《临床口腔种植研究》，《临床种植牙科学及相关研究》，《欧洲口腔种植学杂志》，《种植牙科学》，《国际口腔颌面外科杂志》，《国际牙周病学和口腔修复杂志》，《临床牙周病学杂志》，《牙科研究杂志》，《口腔颌面外科杂志》，《牙周病学杂志》，《口腔外科学》，《口腔医学》，《口腔放射学》，《口腔病理学和牙髓病学》。检索不限制语种，必要时进行翻译。检索不包括未发表的试验和摘要。如相同研究出现在不同文章中，则选择数据最完整者。如数据缺失或不完整，则在纳入前邮件联系原作者补充数据，等待期限为3周。把检索数据拷入EndNote X7软件(Thomson Reuters， New York， NY， USA)并在此界面对其进行再次筛选。检索数据的三步筛选由两位审稿人(ATE和NDM)独立进行，并分别重复两遍。为了减少错误和偏差，审稿人要从一本杂志中手动搜索出前24篇文章来进行校对练习。若在标题挑选阶段出现分歧，则以摘要判断是否纳入。若两审稿人在摘要和全文的筛选过程中有不同意见，则由第三方审稿人(NM)介入并共同讨论最终结果。文章排除原因记录在全文筛选阶段的数据提取中。在题目和摘要筛选过程中，用Kappa评分衡量意见统一的程度。

研究的汇总和meta分析

对同时涉及本文两个问题的文章，采用描述性综合法进行分析。纳入的研究依照试验设计、干预类型进行分类，分类结果录入相应表格。

对于问题1，我们对纳入的RCT和CCT里的数据进行meta分析。分析时要排除参照平行和自身对照设计的研究，而且只有每组包含超过2个的合格研究时才能进行分析。

对于问题2，我们则对问题1中纳入的研究、平行设计的RCTs和CCTs以及大型前瞻病例系列研究中的所有数据进行meta分析。这些用于meta分析的研究分为三组(GBR、牙槽窝移植和牙槽窝封闭)，而且只有每组包含超过2个的合格研究时才能进行分析。无论是否使用骨移植材料，只要使用了可吸收或不可吸收屏障膜的ARP，都被归到GBR组。如果使用骨或替代材料处理拔牙窝，包括胶原海绵／胶原块和生长因子，则被归为牙槽窝移植组。若不翻瓣拔牙后用软组织移植来封闭拔牙窝创面，无论是否使用移植材料，都被归为牙槽窝封闭组。

分别使用MedCalc®15.11.0版软件(MedCalc Software bvba，Ostend，Belgium)和综合meta分析3.3.070版软件(Biostat， Inc.， Englewood， NJ， USA)对问题1和2进行分析。

依照Cochrane系统综述干预指南(Higgins & Green2011)，如果有好几个干预组，那么把它们归为一组。

用Cochran’s Q-test及I2指数来评价统计异质性(Higgins et al. 2003)。 I2指数可对归于异质性的变量进行评估(I2=25% ：低异质性 ； I2=50% ：中等异质性 ； I2=75% ：高异质性)。由于预期ARP的效果随研究不同而变化(Borenstein et al. 2009)，因此我们用随机效应模型把不同结果变量汇总起来。

计算问题1和2中连续变量的标准化均差(即均数差除以标准差)。制作问题2的森林图来展示不同研究的效果，同时和全球估计做对比。

如果P<0.05，则提示有显著统计学差异。本文以患者为分析单位。除特殊情况，结果均以平均值±标准差(SD)的形式表示。

结果

文章筛选

最初检索共获得14409条记录，包括通过手动检索的82篇文章和通过交叉引用检索的2篇文章。去除重复的文章，再经标题和摘要筛选，共有112篇文章可用于全文评估(图1)。最终筛选前，还邮件联系其中5位作者提供ARP术后有关组织变化的补充数据。

文章排除原因多为 ：患者数量不足，结果数据不相关，数据相关但记录方式/格式不符合本文纳入标准，重复报道，随访时间不够，试验设计不匹配本研究方案。被排除的文章和具体原因列于表1。

两位审稿人(ATE和NDM)对标题和摘要的选择高度统一， kappa值为0.95。

研究设计和人群

纳入两个问题的所有研究中研究设计和研究人群特点列于表2。

针对问题1的对照研究

9篇研究(Camargo et al. 2000 ； Iasella et al. 2003 ；Fiorellini et al 2005 ； Aimetti et al.2009 ； Barone et al.2013a ； Festa et al. 2013 ； Jung et al. 2013 ； Cardaropoliet al. 2014 ； Karaca et al. 2015)可用来对问题1进行定性分析。其中， 8篇(Iasella et al. 2003 ； Fiorellini et al.2005 ； Aimetti et al. 2009 ； Barone et al. 2013a ； Festa etal. 2013 ； Jung et al. 2013 ； Cardaropoli et al. 2014 ； Karaca et al. 2015)为RCT研究， 1篇(Camargo et al. 2000)为CCT研究 ； 6篇研究为平行设计(Iasella et al. 2003 ；Fiorellini et al. 2005 ； Aimetti et al. 2009 ； Barone et al.2013a ； Jung et al. 2013 ； Cardaropoli et al. 2014)， 3篇研究(Camargo et al. 2000 ； Festa et al. 2013 ； Karacaet al. 2015)为自身对照设计 ； 5篇研究(Camargo et al.2000 ； Fiorellini et al. 2005 ； Aimetti et al. 2009 ； Festaet al. 2013 ； Jung et al.)采用牙槽窝移植术作为ARP， 3篇研究(Iasella et al. 2003 ； Barone et al. 2013a ； Cardaropoli et al. 2014)采用GBR术作为ARP， 1篇研究(Karacaet al. 2015)采用牙槽窝封闭术作为ARP。

ARP术后随访时间为3到6个月。其中， 2篇研究(Aimetti et al. 2009 ； Karaca et al. 2015)在 拔 牙 后3个月时对牙槽骨尺寸进行测量， 3篇研究(Fiorellini et al.2005 ； Barone et al. 2013a ； Cardaropoli et al. 2014)在4个月时测量， 1篇(Iasella et al. 2003)在4和6个月时测量，另外3篇(Camargo et al. 2000 ； Festa et al. 2013 ； Jung etal. 2013)在6个月时测量。

所有纳入的研究采用直接口内测量法(Camargo etal. 2000 ； Iasella et al. 2003 ； Aimetti et al.2009 ； Baroneet al. 2013a ； Festa et al. 2013 ； Cardaropoli et al. 2014)或CBCT影像资料(Fiorellini et al. 2005， Jung et al.2013 ； Karaca et al. 2015)来测量位点的牙槽骨和牙龈组织尺寸。

其中8篇研究(Camargo et al. 2000 ； Iasella et al.2003 ； Fiorellini et al. 2005 ； Aimetti et al.2009 ； Festaet al. 2013 ； Jung et al. 2013 ； Cardaropoli et al. 2014 ；Karaca et al. 2015)在术前或术后使用了抗生素。

5篇平行 研究(Iasella et al. 2003 ； Fiorellini et al.2005 ； Aimetti et al. 2009 ； Barone et al. 2013a ； Jung etal. 2013)被纳入进行meta分析。由于Cardaropoli等的研究(2014)使用牙槽窝作为分析单位，本研究无法对其进行数据汇总因此把其排除于meta分析之外。对3篇自身对照研究(Festa et al. 2013 ； Camargo et al. 2000 ；Karaca et al. 2015)单独进行meta分析。

在纳入的研究里，患者数从15到80不等。结果共有194位患者被纳入meta分析。其中， 153位患者隶属于平行研究， 41位隶属于自身对照研究。被拔除牙包括单根和多根牙。 2篇研究包括吸烟人群(Baroneet al.2013a ； Jung et al. 2013)， 2篇 研 究(Aimetti et al.2009；Festa et al. 2013)去除了吸烟者， 4篇研究(Camargoet al. 2000 ； Fiorellini et al. 2005 ； Iasella et al. 2003 ；Karaca et al.2015)没有说明吸烟情况。

针对问题2的研究

37篇研究(Camargo et al. 2000 ； Iasella et al. 2003 ；Serino et al. 2003 ； Vance et al. 2004 ； Fiorellini et al.2005 ； Pinho et al.2006 ； Neiva et al. 2008 ； Aimetti etal. 2009 ； Crespi et al. 2009， 2011a， b ； Beck & Mealey 2015 ； Borg and Mealey 2010 ； Mardas et al.2010 ；Fernandes et al. 2011 ； Huh et al. 2011 ； Gholami et al.2012 ； Hoang & Mealey 2012 ； Mardinger et al. 2012 ；Perelman-Karmon et al. 2012 ； Wood & Mealey 2012 ；Barone et al. 2013a， b， 2014 ； Cook & Mealey 2013 ；Festa et al. 2013 ； Jung et al. 2013 ； Poulias et al. 2013 ；Wallace et al. 2013 ； Calasans-Maia et al. 2014 ； Cardaropoli et al. 2014 ； Coomes et al. 2014 ； Eskow & Mealey 2014 ； Kim et al. 2014 ； Lindhe et al. 2014 ； Karacaet al. 2015 ； Meloni et al. 2015)可用来对问题2进行定性分析。 其中， 29篇(Iasella et al. 2003 ； Vance et al.2004 ； Fiorellini et al. 2005 ； Pinho et al. 2006 ； Neiva etal. 2008 ； Aimetti et al. 2009 ； Borg and Mealey 2010 ；Mardas et al. 2010 ； Crespi et al. 2011b ； Fernandes et al.2011 ； Huh et al. 2011 ； Gholami et al.2012 ； Hoang &Mealey 2012 ； Perelman-Karmon et al. 2012 ； Wood &Mealey 2012 ； Barone et al. 2013a， b， 2014 ； Cook &Mealey 2013 ； Festa et al. 2013 ； Jung et al. 2013 ； Poulias et al. 2013 ； Calasans-Maia et al. 2014 ； Cardaropoli et al. 2014 ； Coomes et al. 2014 ； Eskow & Mealey2014 ； Kim et al. 2014 ； Karaca et al. 2015 ； Meloni etal. 2015)为RCT研究， 7篇(Camargo et al. 2000 ； Serinoet al. 2003 ； Crespi et al.2009， 2011a ； Beck & Mealey2010；Wallace et al. 2013；Lindhe et al. 2014)为CCT研究，1篇(Mardinger et al. 2012)为前瞻性病例系列研究。

11篇研究(Fiorellini et al. 2005 ； Neiva et al. 2008 ；Beck & Mealey 2010 ； Crespi et al. 2011a ； Huh et al.2011 ； Hoang & Mealey 2012 ； Wood & Mealey 2012 ；Jung et al.2013 ； Calasans-Maia et al. 2014 ； Coomes etal. 2014 and Eskow & Mealey 2014)就两种不同移植技术进行对比 ； 7篇研究(Iasella et al. 2003 ； Serino et al.2003 ； Aimetti et al. 2009 ； Crespi et al. 2009， 2011b ；Festa et al. 2013 ； Cardaropoli et al.2014)将某一种移植技术与自然愈合牙槽窝进行对比 ； 1篇研究(Barone etal. 2013a)将GBR技术与自然愈合牙槽窝进行对比 ； 12篇研究(Pinho et al.2006 ； Mardas et al. 2010 ； Fernandeset al.2011 ； Gholami et al. 2012 ； Perelman-Karmon etal. 2012 ； Barone et al. 2013b， 2014 ； Cook& Mealey2013 ； Poulias et al. 2013 ； Wallace et al. 2013 ； Kim etal. 2014 ； Borg & Mealey 2015)对比了不同GBR技术 ；4篇研究(Mardinger et al. 2012 ； Lindhe et al. 2014 ； Karaca et al. 2015 ； Meloni et al.2015)对比了不同牙槽窝封闭技术， 1篇研究(Vance et al. 2004)对某种牙槽窝移植技术与GBR技术进行对比 ； 3篇研究(Fiorellini et al.2005 ； Crespi et al. 2009 ； Jung et al. 2013)将多种牙槽窝移植技术与自然愈合牙槽窝进行对比。

随访时间为ARP术后3到9个月不等。 7篇研究(Neiva et al.2008 ； Aimetti et al. 2009 ； Crespi et al. 2009 ；Huh et al. 2011 ； Barone et al. 2014 ； Kim et al.2014 ；Karaca et al. 2015)的测量时间为术后3个月 ； 16篇研究 (Iasella et al. 2003 ； Poulias et al. 2013 ； Vance et al.2004 ； Fiorellini et al. 2005 ； Beck & Mealey 2010 ；Crespi et al.2011a， b ； Wood & Mealey 2012 ； Baroneet al.2013a ； Cook & Mealey 2013 ； Wallace et al.2013 ；Cardaropoli et al. 2014 ； Coomes et al.2014 ； Eskow &Mealey 2014 ； Borg & Mealey 2015 ； Meloni et al. 2015)为术后4–6个月， 13篇研究(Camargo et al. 2000 ； Serinoet al.2003 ； Pinho et al. 2006 ； Mardas et al 2010 ； Fernandes et al. 2011 ； Gholami et al. 2012 ； Hoang & Mealey 2012 ； Mardinger et al. 2012 ； Barone et al. 2013b ；Festa et al. 2013 ； Jung et al. 2013 ； Calasans-Maia etal. 2014 ； Lindhe et al. 2014)为术后6–9个月， 1篇研究(Perelman-Karmon et al. 2012)为术后9个月。

28篇研究测量了拔牙位点相关组织尺寸的变化。 其中， 22篇研究(Camargo et al. 2000 ； Iasella etal. 2003 ； Serino et al. 2003 ； Vance et al. 2004 ； Pinhoet al. 2006 ； Neiva et al. 2008 ； Aimetti et al. 2009 ；Beck & Mealey 2010 ； Borg and Meale 2010 ； Mardas etal. 2010 ； Fernandes et al. 2011 ； Gholami et al. 2012 ；Hoang &Mealey 2012 ； Wood & Mealey 2012 ； Baroneet al. 2013a， 2014 ； Cook & Mealey 2013 ； Festa et al.2013 ； Poulias et al. 2013 ； Calasans-Maia et al. 2014 ；Cardaropoli et al.2014 ； Eskow & Mealey 2014 ； Karacaet al.2015)直接测量了牙槽骨尺寸变化， 7篇采用口内测量(Crespi et al. 2009)或CBCT影像资料测量(Fiorelliniet al. 2005 ； Huh et al. 2011 ； Jung et al. 2013 ； Kim etal. 2014 ； Karaca et al.2015 ； Meloni et al. 2015)。 1篇研究同时进行了了口内和影像学资料测量(Coomes etal. 2014) ； 7篇研究(Crespi et al.2011a， b ； Mardingeret al. 2012 ； Perelman-Karmon et al. 2012 ； Barone et al.2013b ； Wallace et al. 2013 ； Lindhe et al. 2014)没有测量硬组织尺寸变化，但是提供了组织学结果或软组织变化数据。

37篇研究中有29篇研究(Camargo et al. 2000 ；Iasella et al. 2003 ； Vance et al. 2004 ； Pinho et al.2006 ；Neiva et al. 2008 ； Aimetti et al. 2009 ； Crespi et al.2009， 2011a， b ； Beck & Mealey 2010 ； Mardas et al.2010 ； Fernandes et al.2011 ； Gholami et al. 2012 ； Hoang & Mealey 2012 ； Mardinger et al. 2012 ； Wood &Mealey 2012 ； Cook & Mealey 2013 ； Festa et al. 2013 ；Jung et al. 2013 ； Barone et al. 2014 ； Calasans-Maia etal. 2014 ； Cardaropoli et al. 2014 ； Coomes et al. 2014 ；Eskow & Mealey 2014 ； Kim et al. 2014 ； Lindhe et al.2014 ； Borg &Mealey 2015 ； Karaca et al. 2015)术前或术后使用了抗生素 ； 4篇研究(Perelman-Karmon etal. 2012 ； Barone et al. 2013a ； Poulias et al. 2013 – onegroup and Serino et al.2003)没有使用抗生素作为手术治疗的一部分 ； 5篇研究(Neiva et al.2008 ； Huh et al.2011 ； Barone et al. 2013b ； Poulias et al. 2013 – onegroup and Wallace et al. 2013)没有提供抗生素服用信息。

8篇研究(Iasella et al. 2003 ； Vance et al. 2004 ；Fiorellini et al. 2005 ； Neiva et al. 2008 ； Aimetti et al.2009 ； Mardas et al. 2010 ； Huh et al. 2011 ； Hoang& Mealey 2012 ； Wood &Mealey 2012 ； Barone et al.2013a， 2014 ； Jung et al. 2013 ； Poulias et al. 2013 ；Calasans-Maia et al. 2014 ； Coomes et al. 2014 ； Kim etal. 2014 ； Borg & Mealey 2015 ； Meloni et al. 2015)被用来进行meta分析。研究中患者数从20到80不等。通过干预类型进行分组后， GBR组的meta分析包括266位患者，牙槽窝移植术组的meta分析包括317位患者，牙槽窝封闭组的meta分析包括50位患者。尽管接受GBR和牙槽窝移植术的患者拔牙位点差异很大，并且包含单根或多根牙，但接受牙槽窝封闭术的患者拔牙位点主要为上颌的非磨牙。

7篇研究(Mardas et al. 2010 ； Barone et al. 2013a，2014 ； Jung et al. 2013 ； Poulias et al. 2013 ； Coomes etal. 2014 ； Meloni et al.2015)包括吸烟和非吸烟患者 ； 6篇研究(Iasella et al. 2003 ； Vance et al. 2004 ； Fiorelliniet al. 2005 ； Huh et al. 2011 ； Hoang & Mealey 2012 ；Kim et al. 2014)没有报道吸烟习惯 ； 5篇研究(Neiva etal. 2008 ； Aimetti et al. 2009 ； Wood and Mealey 2012 ；Calasans-Maia et al. 2014 ； Borg & Mealey 2015)排除了吸烟患者。

干预措施特点

针对两个问题纳入的研究中，相关干预措施特点列于表2。

针对问题1的对照研究

9篇研究中的4篇(Camargo et al. 2000 ； Iasella et al.2003 ； Fiorellini et al.2005 ； Festa et al.2013)在ARP处理组和对照组拔牙位点均翻开了黏骨膜瓣 ； 1篇研究中(Cardaropoli et al. 2014)只有试验组进行了翻瓣 ；其余4篇研究(Aimetti et al. 2009 ； Barone et al. 2013a,b ； Junget al. 2013 ； Karaca et al. 2015)采用不翻瓣手术。 1篇研究的(Fiorellini et al. 2005)试验组和对照组均采用一期缝合， 1篇研究(Jung et al. 2013)在2/3的试验组进行了一期缝合， 1篇研究(Festa et al. 2013)仅在对照组进行了一期缝合。在5篇(Fiorellini et al. 2005 ； Aimetti et al.2009 ； Festa et al. 2013 ； Jung et al. 2013 ； Cardaropoliet al. 2014)详述拔牙位点骨壁情况的研究中，所有位点拔牙后至少具有3面完整骨壁。

在9篇研究中的3篇， ARP处理组使用胶原膜覆盖猪骨移植物(Barone et al. 2013a ； Cardaropoli et al.2014)或同种异体骨(Iasella et al. 2003)来进行GBR手术。3篇研究使用含有硫酸钙或磷酸钙(Aimetti et al. 2009 ；Jung et al. 2013)和生物活性玻璃(Camargo et al. 2000)的合成材料进行牙槽窝移植。 1篇研究用猪皮质骨对拔牙窝进行异种骨移植(Festa et al. 2013)，另1篇研究(Fiorellini et al. 2005)则使用聚乳酸-聚羟基乙酸海绵和人BMP进行牙槽窝移植。 1篇研究(Jung et al. 2013)对两种使用猪胶原基质的牙槽窝封闭术与一种使用结缔组织的牙槽窝移植术进行比较 ； 1篇研究(Karaca et al.2015)评价了用游离龈移植进行牙槽窝封闭的效果。

针对问题2的研究

GBR

10篇研究中的7篇(Iasella et al. 2003 ； Vance et al.2004 ； Pinho et al.2006 ； Mardas et al. 2010 ； Fernandeset al.2011 ； Poulias et al. 2013 ； Kim et al. 2014 ； Borg& Mealey 2015)在手术中翻开了黏膜骨膜瓣 ； 2篇研究(Barone et al. 2013a， 2014–one group)采用了不翻瓣技术(Barone et al. 2013a， 2014–one group) ； 2篇(Pinho etal. 2006 ； Barone et al. 2014–one group)在对拔牙位点进行GBR骨增量术后尝试进行一期缝合。

在详述了剩余骨壁的4篇研究中，所有拔牙位点均至少有3个完整骨壁，较好时第四个骨壁存留一半以上(Mardas et al. 2010 ； Barone et al. 2014 ； Kim et al.2014 ； Borg &Mealey 2015)。

在大多数研究中， GBR术都采用胶原膜联合牛(猪)骨移植物(Barone et al. 2013a， 2014 ； Mardas et al.2010 – one group and Vance et al. 2004)、羟磷灰石(Cook& Mealey 2013 – one group， Gholami et al. 2012 – onegroup)、合成陶瓷(Mardas et al. 2010 – one group)或冻干同种异体骨(-PTFE membrane， Iasella et al.2003 ；Vance et al. 2004 – one group ； Poulias et al. 2013 ； Kimet al. 2014 ； Borg & Mealey 2015)。 1篇研究(Pinho et al.2006)采用取自上颌结节的自体骨移植结合钛网屏障进行GBR。另外还有研究(Fernandes et al. 2011)采用无细胞真皮基质屏障膜联合无细胞真皮基质同种异体骨移植，也有研究采用含或不含牛骨移植物的同种异体松质骨移植联合可吸收聚乳酸屏障膜进行GBR(Poulias etal. 2013)。

牙槽窝移植

12篇研究中 的5篇(Camargo et al. 2000 ； Vance etal. 2004 ； Fiorellini et al. 2005 ； Festa et al. 2013 ； Calasans-Maia et al. 2014)在手术中翻开了黏骨膜瓣 ； 4篇 研 究(Neiva et al. 2008 ； Aimetti et al. 2009 ； Jung etal. 2013 ； Coomes et al.2014)采用了不翻瓣技术 ； 3篇研究(Huh et al. 2011 ； Hoang & Mealey 2012 ； Wood &Mealey 2012)未说明翻瓣情况。 4篇研究(Calasans-Maiaet al.2014 ； Fiorellini et al. 2005 ； Jung et al. 2013– twogroups and Festa et al. 2013 – one group)尝试了一期缝合，其中1篇研究中有1组未说明具体手术技术(Huh etal. 2011)。其它组没有尝试一期缝合。

在8篇详述残留完整牙槽窝壁数量的研究中(Fiorellini et al. 2005 ； Neiva et al. 2008 ； Aimetti et al.2009 ； Hoang & Mealey 2012 ； Festa et al. 2013 ； Jung etal. 2013 ； Coomes et al. 2014)，所有拔牙位点均至少有3面完整的牙槽窝壁，较好时第四个骨壁存留一半以上。

牙槽窝移植使用的材料如下 ：同种异体骨(Calasans-Maia et al. 2014)，异种骨(Vance et al. 2004 – onegroup ； Festa et al. 2013)，异种骨联合P-15的合成胶原肽胶原(Neiva et al. 2008 – one group)，人工合成移植骨和生物活性玻璃材料(Camargo et al.2000 ； Aimetti etal. 2009 ； Jung et al. 2013 –one group)，联合人工合成移植骨、异种骨和人BMP-2三者的移植材料(Huh et al.2011)，同种异体骨和胶原联合(Wood &Mealey 2012)，联合合成多聚体、瓷材料和同种异体骨的移植材料(Vance et al. 2004 – one group)，脱矿牛胶原基质和海藻酸钠载体(Hoang & Mealey 2012)和载或不载人BMP-2的胶原载体(Fiorellini et al. 2005 ； Coomes et al. 2014)。

牙槽窝封闭

纳入的3篇研究(Jung et al. 2013 ； Karaca et al. 2015 ；Meloni et al. 2015)都采用了不翻瓣技术。其中2篇研究要求患者至少有3面完整骨壁，第4面骨壁留存要大于50%或是小于3mm的骨开裂/骨开窗 ； Karaca 等的研究(2015)没有提供牙槽窝骨壁形态。

Meloni等(2015)和Jung等(2013)检查了用同种异体骨和结缔组织(Meloni et al. 2015)或游离龈(Jung et al.2013)移植进行牙槽窝封闭的效果，并与使用同种异体骨联合猪胶原基质进行ARP的效果进行比较 ； Jung 等(2013)使用的同种异体骨为含有10%胶原的无机小牛骨 ； Karaca 等(2015)研究了单独使用游离龈移植进行牙槽窝封闭的效果。

结果变量

有关问题1、 2的所有数据结果列于表3。

针对问题1的对照研究结果

垂直骨高度的线性和体积变化。

平行研究 ： 5篇研究(图 2)报道了位点的颊侧正中垂直骨高度变化(Iasella et al. 2003 ； Aimetti et al. 2009 ；Barone et al. 2013a ； Jung et al. 2013 ； Cardaropoli et al.2014)，异质性水平中等(I2 = 55.33%， P = 0.0839)。颊侧正中垂直骨高度(mm)在ARP组和自然愈合拔牙窝组之间的标准化均差(SMD)为0.739 mm(95% CI:0.332到1.147)。两组间统计学差异显著(P < 0.001)。

自身对照研究 ： 3篇研究(图2)报道了位点的颊侧正中垂直骨高度变化(Camargoet al. 2000 ； Festa et al.2013 ； Karaca et al.2015)，异质性水平高(I2 = 76.18%，P = 0.015)。颊侧正中垂直骨高度在ARP组和自然愈合拔牙窝组之间的标准化均差(SMD)为0.975 mm(95%CI: 0.017到1.933)。两组间统计学差异显著(P = 0.046)。

近远中垂直骨高度的线性和体积变化

平行研究 ： 3篇研究(图2)报道了近远中垂直骨高度的尺寸变化(Iasella et al. 2003 ； Aimetti et al. 2009 ；Barone et al. 2013a)。异质性水平低(I2 = 24.53%， P =0.2658)。近远中垂直骨高度在ARP组和自然愈合拔牙窝组间的标准化均差(SMD)为0.796 mm(95% CI:0.364到1.228)。两组间统计学差异显著(P < 0.001)。

自身对照研究 ：只有1篇研究(Festa et al. 2013)是以自身对照试验的方法来研究近远中牙槽骨变化。近远中垂直骨高度在试验组的平均变化为-0.3±0.8 mm，对照组为-0.4 mm±1.2。两组间无显著统计学差异。

水平骨宽度的线性和体积变化

平行研究 ： 4篇研究(图2)报道了位点牙槽骨水平 骨 宽 度 的 尺 寸 变 化(Iasella et al. 2003 ； Aimetti etal.2009 ； Barone et al. 2013a ； Jung et al. 2013)。异质性水平高(I2 = 91.37%， P < 0.0001)。水平骨宽度(mm)在ARP组和自然愈合拔牙窝组之间的标准化均差(SMD)为1.198 mm(95% CI: 0.0374到2.433)。两组间无显著统计学差异(P = 0.057)。

自身对照研究 ： 2篇研究报道了位点牙槽骨水平骨宽度的尺寸变化。异质性水平高(I2 = 89.50%，P= 0.002)。Camargo等(2000)报道的SMD为-0.161 (95% CI: -0.866到0.544)， 而Festa 等(2013)报 道 的SMD为1.478(95%CI: 0.652到2.304)。

新骨的组织学特点

3篇研究(Iasella et al. 2003 ； Fiorelliniet al. 2005 andAimetti et al. 2009)报道了ARP手术后环钻所取骨样本的组织学构成。 Aimetti 等(2009)和Fiorellini等(2005)报道了用人工合成骨和异种骨／生物活性材料进行牙槽窝移植后的松质骨水平差异。其中， Aimetti 等(2009)发现用硫酸钙移植牙槽窝后，所取的骨样本全部为活性骨组织，且试验组有58.8(SD±3.3)% 为松质骨，对照组松质骨则占47.2(SD±7.7)%。两组间的骨量具有显著的统计学差异(P < 0.001)。同时，试验组的冠方和根方发现了大量板层骨，对照组相同位点则是数量更多的编织骨。试验和对照组的骨样本都无炎症。尽管Fiorellini等(2005)并没有报道使用不同异种骨进行ARP后的新骨形成百分比，但研究发现每个试验组的骨样本有2/3为松质骨。并且，试验组未见残留的骨胶原基质，其在原生骨和诱导骨中无差异。 Iasellaet等(2003)发现使用FDBA和胶原膜后，试验组形成的新骨(65±10%)比自然愈合牙槽窝(54±12%)更多。而且，试验组中还观察到28%活性和37% 非活性FDBA成分。残留的FDBA颗粒常被编织骨包围或偶尔被纤维结缔组织包裹。 Fiorelliniet等(2005)和Iasella等(2003)在他们的研究中对骨样本进行检测后，并未发现增量骨中有炎性细胞反应。

角化组织宽度和厚度变化

3篇研究报道了ARP处理后的角化组织特点变化，其中2篇研究(Barone et al. 2013a ； Festa et al. 2013)的ARP手段为GBR， 1篇研究(Iasella et al. 2003)的ARP手段为牙槽窝移植术(表3)。 Barone 等(2013a)报道了ARP术后，试验组和对照组的角化组织宽度均有增加(增加量分别为1.14±0.8 mm和0.73±0.8 mm)，并且试验组的牙龈组织有更明显的牙合向移动。 Iasella 等(2003)发现使用胶原膜和同种异体骨进行GBR手术后，牙龈组织厚度降低了0.1mm(SD±0.5)，而对照组的牙龈组织增加了0.4mm(SD±0.6)。两组间统计学差异显著(P < 0.05)。 Festa等(2013)报道了联合使用猪骨和皮质骨膜来进行牙槽窝移植后的牙龈高度变化，结果发现试验组和对照组拔牙位点邻牙的游离龈缘高度均未变化。

术后并发症和基于患者的结果

纳入的9篇研究都报道了不良事件的发生情况(表4)。 5篇研究(Camargo et al. 2000 ； Aimetti et al. 2009 ；Barone et al. 2013a ； Festa et al.2013 ； Jung et al. 2013)报道ARP试验组和对照组愈合阶段未发生并发症 ； 1篇研究(Iasella et al. 2003)没有提供并发症的相关信息 ； 3篇研究(Fiorellini et al.2005 ； Cardaropoli et al.2014 ； Karaca et al.2015)发现试验组和对照组并发症均高发，主要为水肿，疼痛和红斑。并且据Fiorel- lini etal.(2005)和Karaca等(2015)统计，上述症状在ARP组发生率更高。所有研究均未报道与患者体验相关的其他数据。

针对问题2的对照研究结果

GBR

垂直骨高度的线性和体积变化(颊侧正中)

对7篇研究的11个亚组进行meta分析，计算得出颊侧正中垂直骨高度降低的汇总效应大小为-0.467mm(95% CI: -0.866到-0.069)。研究变量的离散程度高。使用同种异体骨进行ARP的骨组织尺寸变化范围更大(Iasella et al. 2003 ； Poulias et al. 2013 ； Borg & Mealey2015)。

近远中垂直骨高度变化

对6篇研究的9个亚组进行Meta分析，计算得出近远中垂直骨高度下降的汇总效应大小为-0.356 mm(95%CI: -0.490到-0.222)。研究变量的离散程度中等。

水平骨宽度变化

对含有13个亚组的8篇研究进行meta分析，计算得出水平骨宽度减少的汇总效应大小为-1.45 mm(95%CI:-1.892 到-1.008)。研究变量的离散程度高。

牙槽窝移植

颊侧正中垂直骨高度变化

对含有16个亚组的9篇研究进行meta分析，计算得出垂直骨高度下降的汇总效应大小为-0.157 mm(95%-CI: -0.554到0.239)。研究变量的离散程度高。 2篇研究(Neiva et al.2008 ； Coomes et al. 2014)报道了用异种胶原海绵覆盖牙槽窝移植物后牙槽骨垂直骨高度有所增加。

近远中垂直骨高度变化

只有2篇研究(Vance et al. 2004 ； Aimetti et al. 2009)中的两组报道了牙槽窝封闭处理后的垂直骨高度变化，所以未对其进行Meta分析。 Aimetti 等(2009)和Vance 等(2004)计算得出近远中垂直骨高度在处理前后的变化分别为-0.2 mm(95% CI:-0.451到0.051)和-0.2mm(95% CI:-0.596到 0.196)。

水平骨宽度变化

对包含13个亚组的8篇研究meta分析计算得出水平骨宽度减少的汇总效应大小为-1.613 mm(95% CI: 1.989to 1.238)。研究变量的离散程度中等。

牙槽窝封闭

只有2篇符合要求的研究(Jung et al. 2013 ； Meloniet al. 2015)报道了牙槽窝封闭ARP术后骨尺寸变化，且二者结果互相矛盾。具体如下 ： Jung等(2013)用猪胶原基质(Mucograft)进行牙槽窝封闭后发现骨垂直高度增加0±1.2 mm，水平骨宽度减少1.2±0.8 mm ，而用游离龈瓣封闭牙槽窝后发现垂直骨高度增加1.2±2.9 mm，水平骨宽度减少1.4±1 mm。 Meloni等(2015)报道，使用猪胶原基质牙槽窝移植后骨垂直高度减少1.6±0.69mm，水平骨宽度减少0.54±0.25，而使用结缔组织瓣进行封闭后，垂直骨高度减少1.47±0.58 mm，水平宽度减少0.67±0.31 mm。 2篇研究均未报道两种牙槽窝封闭干预之间的统计学差异。

角化组织宽度和厚度的变化

5篇研究中的7组(Iasella et al.2003 ； Vance et al.2004 ； Barone et al. 2013a， 2014 ； Festa et al. 2013)报道了ARP术后角化组织尺寸或牙龈组织厚度变化(Table3)。 4篇研究中的5组(Iasella et al. 2003 ； Vance et al.2004 ； Barone et al. 2013a， 2014)进行了GBR术， 2篇研究(Vance et al. 2004 ； Festa et al.2013)中的2组(Vanceet al. 2004 ； Festa et al.2013)进行了牙槽窝移植术。

2篇研究(Barone et al. 2013a， 2014)报道了GBR手术后角化组织宽度分别增加1.14±0.8 mm和1.18±0.8mm。 Barone等(2014)指出，当GBR术联合冠向瓣推进以达到一期缝合时，角化组织宽度会减少1.7±0.6 mm。Festa等(2013)在进行牙槽窝移植术后，未发现角化组织边缘位置发生变化。

据报道， GBR术后角化组织边缘厚度分别减少0.1±0.5 mm(Iasella et al. 2003)和0.2±1.5 mm(Vance et al.2004)。而联合使用移植术后，角化组织边缘厚度增加0.1±0.6 mm(Vance et al. 2004)。

Vance等(2004)还发现，行牙槽窝移植术后舌侧角化组织厚度减少0.1±0.7 mm，而行GBR术后却没有观察到明显变化(0.0±0.7 mm)。

新骨的组织学特点

24篇研究(Iasella et al. 2003 ； Serino et al. 2003 ；Vance et al.2004 ； Fiorellini et al. 2005 ； Neiva et al.2008 ； Aimetti et al. 2009 ； Crespi et al. 2009， 2011a，b ； Beck & Mealey 2010 ； Mardas et al. 2010 ； Gholamiet al. 2012 ； Hoang & Mealey 2012 ； Mardinger et al.2012 ； Perelman-Karmon et al. 2012 ； Wood & Mealey2012 ； Barone et al. 2013b ； Cook & Mealey 2013 ； Poulias et al. 2013 ； Wallace et al. 2013 ； Calasans-Maia etal. 2014 ； Eskow & Mealey 2014 ； Lindhe et al. 2014 ；Borg & Mealey 2015)都对ARP术后牙槽窝内新生组织的组织学特点进行了报道。因为治疗步骤、所用生物材料及评价牙槽窝愈合的组织学方法差异较大，因此本文只对这部分内容进行描述性分析。其中，骨组织学样本主要通过组织构成比(骨组织/结缔组织/残余颗粒)，矿化骨含量(Aimetti et al. 2009 ； Gholami et al.2012 ； Barone et al. 2013b)以及骨细胞构成(细胞/无细胞/骨小梁)进行描述性分析。纳入研究的骨样本组织学特点报道均在术后10周到9个月，其中，绝大多数为术后第3个月。

GBR步骤

10篇研究中的17组(Barone et al. 2013b – twogroups， Borg & Mealey 2015– two groups， Cook &Mealey 2013 – two groups， Gholami et al. 2012 – twogroups， Iasella et al. 2003 ； Mardas et al. 2010 – twogroups， Perelman-Karmon et al. 2012 ； Poulias et al.2013 – two groups， Vance et al. 2004 ； Wallace et al.2013 – two groups)报 道 了GBR术 后 骨 样 本 的 组 织学构成。结果显示，骨组织百分比从47.9±9.1%到24.67±15.92%不等，差异较大。 4篇研究(Barone et al.2013b ； Borg & Mealey 2015 – one group， Gholami etal. 2012 – two groups and Vance et al. 2004)报道骨含量小于30%， 5篇研究(Barone et al. 2013b – one group，Borg & Mealey 2015 – one group， Cook & Mealey 2013– one group， Poulias et al. 2013 – one group and Wallaceet al. 2013 – one group)报道骨组织含量为30-40%， 4篇研究(Cook & Mealey 2013 – one group， Perelman-Karmon et al. 2012 – one group， Poulias et al.2013 – one group and Wallace et al. 2013 – one group)则报道骨组织含量超过40%，和单独使用同种异体骨或异种骨的对照组相比， 使 用FDBA联合DFDBA(Borg & Mealey2015)或者胶原/人工合成材料(Cook & Mealey 2013)进行牙槽窝移植后，可生成更多的骨，并且差异具有统计学意义(P < 0.05)。增加使用变性的同种异体骨材料(Borg & Mealey 2015)可显著降低残留移植颗粒百分比(P = 0.035)，增加使用骨生长因子也可增加骨含量的百分比(Wallace et al. 2013)。而使用瓷复合物或DBBM(Mardas et al. 2010)并未带来新生骨质量差异，其它异种骨材料也同样如此(Barone et al. 2013b)。 1篇研究(Perelman-Karmon et al. 2012)指出，环钻所取骨样本的深度可以显著(P < 0.001)影响骨组织构成。

5篇研究(Vance et al. 2004 ； Mardas et al. 2010 ；Cook & Mealey 2013 ； Wallace et al. 2013 ； Borg &Mealey 2015)报道存在残余的和/或被包裹的移植颗粒，含量为3%到16.9%不等。

牙槽窝移植步骤

14篇研究中的24组(Aimetti et al. 2009 ； Beck &Mealey 2010 –two groups， Calasans-Maia et al. 2014 –two groups， Crespi et al. 2009 – two groups， Crespi etal. 2011a – three groups， Crespi et al.2011b ； Eskow &Mealey 2014 – two groups， Fiorellini et al. 2005 – threegroups， Hoang &Mealey 2012 – two groups， Neiva etal. 2008 –two groups， Perelman-Karmon et al. 2012 –onegroup， Serino et al. 2003 ； Vance et al.2004 and Wood& Mealey 2012 – two groups)报道了不同牙槽窝移植术后的组织学构成。据Aimetti 等(2009)报道，平均松质骨含量为58.8%，而Fiorellini 等(2005)报道的骨水平为66.6%。另外， Eskow和 Mealey(2014)报道了新骨的形成(占比为13-16.13%)， Perelman-Karmon等(2012)报道了骨组织百分比(29.7–40.8%)， Serino 等(2003)则测量了平均矿化骨百分比(66.7%)。研究发现样本的活性骨构成比差异较大，从19.3%(Beck &Mealey 2010)到61%(Vance et al. 2004)不等。 3篇研究(Calasans-Maia etal. 2014–one group， Neiva et al. 2008 ； Vance et al.2004)报道活性骨占比低于30%， 4篇研究(Calasans-Maia etal. 2014 – one group， Crespi et al. 2011a –two groups，Crespi et al. 2011b ； Wood & Mealey 2012)报道活性骨比 例 为30–40%， 4篇 研 究(Beck & Mealey 2010 – twogroups， Crespi et al. 2009 – two groups， Hoang & Mealey 2012 – two groups and Vance et al. 2004)报道活性骨比例超过40%。对比使用不同人工合成骨，同种异体骨，异种骨进行牙槽窝移植术，各组的活性骨组成比之间未见统计学差异(Beck & Mealey 2010 ； Crespiet al. 2011a ； Hoang & Mealey 2012 ； Calasans-Maia etal. 2014)。 Eskow和Mealey (2014)在使用皮质骨或松质骨移植材料后未观察到统计学差异，同样Hoang和Mealey(2012)在使用不同颗粒大小的人脱矿骨基质后也未发现差异。研究将人生长激素或硫酸钙加入移植材料后，发现松质骨形成明显增多(Vance et al.2004 ； Fiorellini et al. 2005 ； Neiva et al. 2008 ； Crespiet al. 2009)。 和使用牛骨及胶原膜进行的GBR(Vanceet al.2004)相比，当使用甲基纤维素，硫酸钙和同种骨替代品进行牙槽窝移植时，脱矿的冻干同种异体骨可生成更多活性骨。而且牙槽骨移植使用脱矿冻干同种异体骨相比不脱矿的形成活性骨更多(Wood & Mealey2012)。 12篇研究(Serino et al.2003 ； Vance et al. 2004 ；Neiva et al. 2008 ； Crespi et al. 2009， 2011a， b ； Beck& Mealey 2010 ； Hoang & Mealey 2012 ； Wood & Mealey 2012 ； Calasans-Maia et al. 2014 and Eskow &Mealey2014)都发现了残余的和／或包裹的移植颗粒存在，含量比例从使用聚乳酸海绵后的0%(Serino et al. 2003)到使用松质皮质异种骨的36.6%(Crespi et al. 2011a)不等。所有样本的组织学检测未发现炎症反应。

牙槽窝封闭

2篇研究中的3组(Lindhe et al.2014 – two groupsand Mardinger et al. 2012)报道了牙槽窝封闭后的骨组织构成情况。 Lindhe等(2014)检测了用胶原膜或者膜/牛骨联合封闭牙槽窝的效果。 Mardinger等(2012)评估了用活性牙槽组织覆盖在牛骨上来行牙槽窝封闭的效果。 Lindhe等(2014)的组织学检查结果显示，联合使用异种骨与胶原进行牙槽窝封闭的试验组有39.9±8.6%矿化骨和19.5±6.5%残余移植材料，而只用胶原进行牙槽窝封闭的试验组，矿化骨为57.4±12.4%。 Mardinger等(2012)发现所取的样本中含40±19%的活性骨。 3篇研究(Mardas et al. 2010 ； Cook & Mealey 2013 ； Lindhe etal. 2014)报道了移植颗粒被纤维包裹的现象， 4篇研究(Crespi et al. 2011b ； Hoang & Mealey 2012 ； Lindhe etal. 2014 ； Borg & Mealey 2015)报道了新形成的骨紧邻移植材料，并且其表面已经愈合的牙龈组织中有炎症反应。

新骨的组织学特点

由于新骨多形成在保存位点的根方，因此所取样本的深度与其组织学上新骨的构组成比存在正相关(Aimetti et al. 2009 ； Perelman-Karmon et al. 2012)。 3篇研究(Cook & Mealey 2013 ； Mardas et al. 2010 ； Lindheet al.2014)报道了移植材料被纤维包裹， 4篇研究(Crespiet al.2011b ； Hoang & Mealey 2012 ； Lindhe et al.2014 ；Borg & Mealey 2015)报道了形成的新骨紧邻移植颗粒。没有研究在样本的组织学检测中发现炎症反应。尽管ARP术后的骨组织样本普遍可见炎性细胞的存在，但松散的移植颗粒和膜的残留物却并不常见。

术后并发症

29篇研究(Camargo et al. 2000 ； Serino et al. 2003 ；Fiorellini et al. 2005 ； Pinho et al. 2006 ； Aimetti et al.2009 ； Beck & Mealey 2010 ； Mardas et al.2010 ； Crespi et al. 2011a， b ； Fernandes et al.2011 ； Gholami etal. 2012 ； Hoang & Mealey 2012 ； Perelman-Karmon etal. 2012 ； Wood &Mealey 2012 ； Barone et al. 2013a，2014 ； Cook& Mealey 2013 ； Festa et al. 2013 ； Jung etal.2013 ； Poulias et al. 2013 ； Wallace et al. 2013 ； Calasans-Maia et al. 2014 ； Cardaropoli et al.2014 ； Coomeset al. 2014 ； Eskow & Mealey 2014 ； Kim et al. 2014 ；Borg & Mealey 2015 ； Karaca et al. 2015 ； Meloni et al.2015)报道了并发症的发生情况。

最常见的并发症为软组织炎症和疑似感染(Fiorellini et al. 2005 ； Beck & Mealey 2010 ； Mardas etal.2010 ； Wood & Mealey 2012 ； Cook & Mealey 2013 ；Wallace et al. 2013 ； Coomes et al. 2014 ； Karaca et al.2015)。 3组进行牙槽窝移植的试验(Beck& Mealey 2010– one group， Hoang & Mealey2012 ； Eskow & Mealey2014)和一组进行GBR术的试验(Mardas et al. 2010)都报道了ARP术后位点牙槽窝内有松散的移植颗粒或充填不足。 4篇研究报道了患者不适(Fiorellini et al.2005 ；Mardas et al. 2010 ； Cardaropoli et al.2014 ； Karaca etal. 2015)。 3例GBR研究(Pinho et al. 2006 ； Mardas et al.2010 ； Cook & Mealey 2013)在术后出现膜暴露。

基于患者的结果

没有研究报道患者偏好或ARP术后基于患者的其它结果。

质量评估和偏差风险

对本文纳入的所有研究进行质量评估，结果列于 表5a和5b。 只有2篇研究被评为低风险(Neiva etal.2008 ； Mardas et al. 2010)，三篇研究(Gholami et al.2012 ； Barone et al. 2014 ； Meloni et al. 2015)除1个 领域外也属于低风险偏差，另三篇研究(Huh et al. 2011 ；Calasans-Maia et al. 2014 ； Borg & Mealey 2015)在4个领域呈现低风险偏差。

其余所有研究具有不明原因的高风险偏差。其它来源偏差属于低风险，多由于参与者和结果评价人员盲法具有不确定性。选择性报道往往偏差风险高。

讨论

目标和主要发现

拔牙位点在愈合过程中常常会发生组织变化，这种变化往往不利于拔牙窝的恢复和其后的功能负载，骨增量技术就是解决这个问题的方法之一(Tan et al.2012 ； Vignoletti et al. 2012 ； Mardas et al. 2015)。骨增量可以改变位点牙槽骨和牙龈组织的结构和组织特点 (Block & Kent 1990 ； Lindhe et al. 2014 ； Tan et al.2012 ； Horvath et al. 2013 ； Vignoletti et al. 2014)，从而为后期种植或传统修复奠定理想的功能、生物和美学基础(Mardas et al. 2015)。

ARP可以显著促进单颗牙种植修复的美学效果，特别是在上颌前牙区，其有助于保存充足骨量来支持修复体(Mardas et al. 2015)、减少后续的骨吸收风险(Horvath et al. 2013)、有利于修复体设计(Pagni et al.2012)、优化修复体外形轮廓(Belser et al. 2004)以及易于患者实现口腔清洁等优点。而且能达到预期的软组织效应 ：包括增加牙龈乳头高度和角化组织量。

尽管骨增量技术可以用来保存骨和软组织，但已发表研究中结果的异质性使一些学者如Vignoletti等(2012)， Horvath等(2013)和Mardas等(2015)认为，仍需进一步研究来明确每一种移植技术的临床结果特点及它们之间的差异，特别是在支持骨的质量和构成方面的差异(Lindhe et al. 2014)。

文献中ARP相关数据日益增多，本文针对其中的RCTs、 CCT和大型系统前瞻性病例系列研究进行评估，以进一步阐明ARP作为一种替代治疗方法的利弊。

本文发现，和自然愈合牙槽窝相比， ARP可明显减少牙槽骨垂直高度吸收。这些发现和 Horvath 等(2013)、 Vignoletti 等(2011)、 Morjaria等(2014)的结果一致。尽管研究发现ARP后保存位点水平骨宽度平均吸收1.2mm，但是和自然愈合牙槽窝相比无显著统计学差异。这一结论与Vignoletti 等(2011)的研究不一致，可能是由于纳入数据的异质性，综述的方法结构不同以及本文纳入文献数量有限等原因。将本文与Vignoletti等(2012)发表的系统性综述相比，后者12篇研究中的7篇未进行统计学分析，并且剩余5篇中的3篇因为患者数量不足，重复报道和研究设计不兼容而被排除。

组织学检查发现， ARP组相比对照组骨含量增加更多。 De Risi等(2013)的系统综述和Horvath 等(2013)系统综述中的某些组也呈现同样的结果。然而据其他研究报道， ARP术后的并发症发生率更高，其发生水肿、面部疼痛和红斑的可能性也更高(Fiorellini et al. 2005 ； Karaca et al.2015)。

没有研究报道过和患者感受相关的其它指标。

尽管很多不同的手术技巧和材料都可以用于ARP，但目前尚未证明其中某种材料或ARP干预手段具有明显优越性(De Risi et al. 2013 ； Horvath et al. 2013 ； Mardas et al. 2015)。之前的系统综述认为， GBR术中联合屏障膜使用似乎可有效降低拔牙位点牙槽骨的吸收(Vignoletti et al.2012 ； Horvath et al. 2013 ； Avila-Ortiz et al. 2014)。尽管很难直接进行统计比较，但和牙槽窝移植术后的位点尺寸变化相比较， GBR术后位点的垂直骨高度变化更明显。而对于水平骨宽度变化来说，牙槽窝移植术相比GBR变化更明显。

ARP术后对角化组织变化的报道并不多。这点出乎意料，因为若拔牙位点考虑种植修复，保存固定的角化组织会影响种植体周围组织的长期健康并降低生物并发症的风险(Tan et al.2012)。不尝试采用一期缝合的GBR技术很可能可以增加角化组织宽度。而报道称采用牙槽窝移植术后未见有软组织宽度改变。采用GBR术会使牙龈组织厚度轻度变薄(Iasella et al. 2003 ； Vance et al. 2004)，但若联合使用胶原／骨移植颗粒，牙龈组织厚度会有轻度增加(Vance et al. 2004)。

本文纳入研究的GBR或牙槽窝移植术的组织学样本中，骨组织构成范围(活性骨和松质骨)类似。使用不同的GBR术、牙槽窝移植材料和颗粒尺寸，对新骨形成效果不确定，这在纳入的RCTs中也没有报道。在牙槽窝移植术中，脱矿冻干骨的使用有助于新的活性骨形成。研究发现活性骨在位点样本的根尖部分比冠方形成更多。

所取样本的深度可以影响骨组织结构(Aimetti etal.2009 ； Perelman-Karmon et al. 2012)。尽管残余移植颗粒的存在会干扰骨组织愈合过程，但是在24篇研究中只有3篇(Mardas et al. 2010 ； Cook & Mealey 2013 ；Lindhe et al. 2014)未发现纤维包裹移植颗粒，并且没有研究发现位点样本中出现炎性反应。

据报道， ARP术后并发症发生率较低。牙槽窝内松散的移植颗粒或充填不足是牙槽窝移植手术中最常见的不良反应(Beck & Mealey 2010 ； Hoang & Mealey2012 ； Eskow & Mealey 2014)， 10篇与GBR相关的研究中有3篇报道了膜暴露现象。移植颗粒的暴露与组织学标本内纤维包裹的存在有关(Cook & Mealey 2013)。

系统性综述的优缺点

和本课题组之前发表的系统综述一样(Mardas et al.2015)，本文也设置了两个问题，以便尽可能确保纳入ARP相关报道中的所有可用数据。其中，第一个问题只纳入以未处理牙槽窝为对照组的RCTs， CCTs和前瞻性队列研究，目的是确定ARP处理对保存位点组织尺寸和质量的效应。这是基于以下事实 ：应用ARP的临床优势是基于一个假设，即ARP相比未处理拔牙窝对组织及牙槽骨结构的保存更为有效，且能进一步验证ARP的应用优势。而第二个问题包含了未设立对照组的对照研究和大型前瞻性病例系列研究，是为了确保能利用足够多的数据来评估三种不同ARP术后各种组织变化的汇总效应。

尽管本研究采用了综合检索策略，包括搜索五个数据库，广泛的手动检索，交叉引用搜索，且不限制语言类型等，但仍有一些尚未正式发表的文献无法纳入。另外，为了从已发表文章中获得尽可能多的数据，本文作者通过邮件联系了五篇用于全文筛选的文章的作者，来获取更多ARP术后组织学和尺寸的变化数据，但仍有作者在规定时间内未予回复，因此，很可能还存在很多可用数据未被纳入。

为了评估ARP和自然愈合拔牙窝之间的效应差异，以及计算GBR和牙槽窝充填术后软硬组织的尺寸变化，本文设置的两个问题中纳入的患者和研究总数是足够的。然而，评价牙槽窝封闭术后位点组织尺寸变化、组织学特点和基于患者结果的可用数据却有限，因此应对这部分结论持谨慎态度。最后，本文纳入的临床试验样本数量均相对较少，且多数未进行过样本量计算，这同样降低了研究可信度。

混杂因子

牙槽窝骨壁

由于本文纳入的大多数研究含有三个以上完整骨壁，并且第四骨壁也有一半以上完整，所以牙槽窝骨壁完整性对ARP结果的影响无从得知。另外，在这些研究中拔牙位点各不相同，因此也无法得知拔牙位点对ARP结果的影响。

测量方法

纳入的多项研究中测量牙槽骨量的方法不尽相同。 27篇研究中的22篇是在石膏模型上进行直接测量，而不是CBCT影像资料。石膏模型测量受取模技术和软组织形变影响，因此可能引起干预结果的最终测量差异。本文未将这其中的误差考虑在内。

基于患者的结果

因为纳入文章中多数未对这部分内容进行报道，所以漏报风险高。

抗生素使用

抗生素常用来辅助ARP治疗，但具体处方内容、剂量和服用天数差别很大。据统计分析，预防性使用抗生素对牙槽手术和种植手术愈后的影响很小(Esposito et al.2008)。本文对结果分析时，未考虑此变量的影响。

结论

综上所述，本文得出如下结论 ：

• 与未处理的愈合牙槽窝相比， ARP显著降低了拔牙位点的垂直骨高度。

• 与未处理的愈合牙槽窝相比， ARP减小了拔牙位点的水平骨宽度，但差别无统计学意义。

• 没有证据证明某一种ARP干预(GBR，牙槽窝充填和牙槽窝封闭)在骨量或角化组织保存方面优于其它。目前也不清楚哪种生物材料或治疗措施有明显优势。

• 因证据不足，目前尚无法判定GBR或牙槽窝移植术后活性骨形成量是否有差异。

• ARP术后常见炎症反应。

• 大多数研究评估ARP的研究偏差风险高或未知。因此，若欲以这些结果指导临床操作，应慎重对待。

给后续研究的建议

• 评价不同ARP手段和自然愈合牙槽窝的预后差异，仍需更多含有充足有效样本量的高质量RCTs。牙槽窝封闭术也需要进一步的研究并和其他ARP手段进行对比。

• 进一步研究需明确可能混杂因子的影响作用，如吸烟，拔牙原因，牙位，颊侧骨板完整性，翻瓣与缝合和抗生素使用等。

• 后续的研究中应该包括基于患者的结果和成本效益指标。

在后续研究中，应重点关注以下问题 ：

1. 降低异质性，控制偏差来源。

2. 评估边缘骨水平变化，应该在特定时间拍摄的标准影像学资料上进行。

​3.软组织尺寸测量应通过现代技术(如3D计算机辅助分析)进行标准化。