rhVEGF协同rhBMP2用于既成的水平/垂直骨缺损增量以实现显著骨再生：一项体内研究试验

刘蓓蕾 译；赖红昌 审校

        关键词：骨形成蛋白，骨再生，既成骨缺损，生长因子，血管内皮生长因子

        摘要

        目的：为了验证rhBMP2用于既成的骨缺损增量时需要额外的生长因子（如n-VEGF)来实现有效的骨再生这一假说。

 

        材料与方法：在18头小型猪的上颌牙槽嵴两侧制造长度为2cm、高度为1cm的水平/垂直缺损，同时拔除了两侧所有前磨牙和一颗磨牙。3个月后，新鲜骨缺损愈合为既成骨缺损。在12只试验组动物中，用0.5gPDLLA/CaCO}复合物颗粒增进行骨增量手术，一侧颗粒荷载400 μg rhBMP2/50 μg rhVEGFs另一侧荷载800 μgrhBMP2。对于6只对照组动物，用同样的方法制造骨缺损，一侧未进行骨增量，另一侧用空白荷载的DLLA/CaCO；复合物颗粒行骨增量。4周和13周后，分别对动物的新骨形成面积(mm)和骨密度（面积%）进行评估。

 

        结果：在4周和13周后，与空白荷载组相比，荷载800 μg rhBMP2组未见显著增多的新骨形成(p-0.1000,p-0.381)。与空白荷载组相比，植入材料荷载400 Hg rhBMP2和50 μg mhVEGF后，13周时新骨形成显著增加(p-0.024)。在软组织方面，与仅荷载rhBMP2组相比，联合荷载rhBMP2和rhVEGFi进行骨增量后的软组织内显示出大量微血管形成。

 

        结论：在进行既成的牙槽嵴骨缺损增量时，可能需要在使用rhBMP2的同时应用rhVEGF以实现有效的骨再生。

 

        使用重组生长因子修复颌骨骨缺损已经被探索了二十多年。骨形成蛋白(BMPs)，尤其是rhBMP2,一直是研究的重点。尽管临床前研究几乎一致报告rhBMP2能成功促进新生骨的形成，但临床上使用rhBMP2行牙槽嵴缺损增量并无显著成效，仅产生了不同的证据证明其能够促进这些缺损中的有限骨再生。最近一份关于使用BMP2进行牙槽嵴增量和牙槽窝位点保存的共识文件表明，到目前为止，对比单独使用骨移植材料，使用骨移植材料荷载rhBMP2进行牙槽嵴增量可能并没有明显的优势(Sanz et al.，2019)。最近的一项芸萃分析甚至得出结论，“在口腔颌面部骨再生中广泛应用rhBMP2是不合适的”，并且“在动物实验中应用rhBMP2的阳性结果与在随机对照试验中将相同物质应用于人的结果之间令人费解的差异”值得“认真研究”。

 

        rhBMP2疗效的临床前证据和临床证据之间的显著差异可能由许多原因造成。除了动物模型和成人之间骨再生能力的差异外，rhBMP2应用的临床和实验结果之间存在差异的另一个原因可能是临床前模型几乎完全使用新鲜骨缺损，然而，关于牙槽嵴骨增量的临床研究涉及已形成的既定骨缺损。实验和临床结果表明,骨缺损周围皮质骨的滋养孔制备可增强重建区的新生血管和骨再生(Danesh-Sani et al, 2017; Lee et al., 2014;Nishimura et al.，2004)。所以，已形成的既定骨缺损可能会在血管生长速度和骨祖细胞的可用性方面造成不利的受区条件。因此，可以建立一个具有挑战性的既成骨缺损模型，来测试骨相关生长因子在骨缺损重建方面的能力和功效。

 

        为了提高生长因子在牙槽嵴缺损修复中的作用,研究人员已经确定了一些重要的研究方向，包括减少生长因子的使用剂量、开发新的载体材料和输送多种生长因子(Donoset al,2019)。事实上，临床前研究表明，在修复大鼠下颌骨缺损时，同时输送少量rhVEGF和rhBMP2有助于将BMP数量减少50%(Lohse et al,2015）。这在小型猪新鲜牙槽嵴缺损的临床相关模型中也有报道(Tröltzsch et al,2017)。然而，在这些骨缺损模型中，单独使用rhBMP2仍然具有积极的作用。考虑到既成骨缺损与新鲜骨缺损在生物学上的潜在差异，人们认为，最好使用个既成的牙槽嵴缺损模型，来测试在这种条件下联合使用生长因子的效果，并评估使用血管内皮生长因子除成骨外的其他潜在益处。因此，本研究旨在验证同时使用rhBMP2和rhVEGF诱导新骨再生重建既成牙槽嵴缺损的假设。


        本文刊登在《临床口腔种植研究》中文版 2021年9月 第6卷 第3期