辅助局部给药或光动力疗法的种植体周围炎抗感染治疗：一项为期12个月的临床随机对照试验

　　Anti-infective therapy of peri-implantitis with adjunctivelocal drug delivery or photodynamic therapy: 12-monthoutcomes of a randomized controlled clinical trial

　　莫嘉骥 译；赖红昌 审校

　　关键词：口腔种植，临床研究，临床试验，给药，激光，微生物学，药理学，创口愈合

　　摘要

　　目的：本研究的目的是非手术治疗初始种植体周围炎，或辅助局部给药(LDD)或辅助光动力治疗，在12月后比较其临床、微生物学和宿主源性的影响。

　　材料和方法：40名口腔种植患者患有初始种植体周围炎，即探诊深度(PPD) 4~6mm，并伴有探诊出血(BoP)和≤2mm的放射学骨丧失。随机分成2个治疗组。所有的口腔种植体都使用钛刮匙和甘氨酸基粉末空气抛光系统进行机械清洁。试验组(N=20)的种植体应用辅助光动力治疗，而对照组(N=20)口腔种植体应用米诺环素微球剂行局部袋内给药。仍有BoP的位点，在3、6、9和12个月后重复治疗。首要的结果变量是口腔种植体周BoP位点数量的变化。次要结果变量包括临床参数如PPD、临床附着水平(CAL)、粘膜退缩(REC)的变化以及宿主源性生物标记如细菌计数和龈沟液(CF)水平的变化。

　　结果：两组的BoP阳性位点数量从基线期到12个月时(PDT：4.03±1.66-1.74±1.37，LDD：4.41±1.47-1.55±1.26)均显著减少(P<0.05)。PPD在PDT治疗组位点从基线期到9个月时显著减少(从4.19±0.55mm到3.89±0.68mm)，在LDD治疗组位点到12个月时显著减少(从4.39±0.77mm到3.83±0.68mm)。牙龈卟啉单胞菌和福赛斯坦纳菌计数在PDT组从基线期到6个月时显著减少(P<0.05)，在LDD组到12个月时显著减少(P<0.05)。CF中IL-1β水平从基线期到12个月在两组都显著减少(P<0.05)。在临床，微生物学和宿主源性参数方面，两组间在12个月后没有观察到显著统计学差异(P>0.05)。

　　结论：非手术机械清创治疗初始口腔种植体周围炎12个月后，辅助PDT和辅助应用米诺环素微球剂在粘膜炎症缓解方面同样有效。辅助PDT可能是在非手术治疗初始口腔种植体周围炎时替代LDD的另一个治疗方式。

　　至少10年以上的长期随访结果显示，使用钛种植体是恢复牙列缺损或缺失的有效治疗方式(Ueda et al. 2011)(Buser et al. 2012; Dierens et al. 2012)。口腔种植体周围的炎症过程(如出血和/或化脓)可导致放射学上的骨丧失(即种植体周围炎)，然而，与牙周健康和不吸烟的患者相比，这种过程更多出现在牙周炎易感(Hardt et al. 2002; Karoussis et al. 2003; De Boever et al. 2009;Matarasso et al. 2010; Roccuzzo et al.2010, 2012)和吸烟的患者中(Aglietta et al. 2011)。以格兰阴性厌氧菌为主的生物膜常存在于口腔种植体周围炎位点(Salcetti et al. 1997; Leonhardt et al. 1999; Hultin et al. 2002)。因此，从治疗的角度看，口腔种植体表面去感染和炎症的解决是治疗口腔种植体周围炎的主要目标。然而，修复体周围较差的菌斑控制(Serino & Strom 2009)和污染种植体(Subramani et al. 2009)的表面粗糙度，限制了口腔种植体周围炎位点细菌的减少并致使炎症解决不彻底。使用碳纤维刮治器或者Vector系统对口腔种植体周围炎进行治疗可适当缓解粘膜炎症(Karring et al. 2005)。然而，探诊深度并没有变化(Karring et al. 2005)。使用钛金属刮治器或者Vector系统仅对口腔种植体周围炎进行机械清创也可观察到相似的结果(Renvert et al. 2009)。尽管菌斑和出血指数改进了，但是并没有观察到探诊深度的减少(Renvert et al. 2009)。因此，在种植体周围炎的非手术治疗中，学者们开始研究辅助疗法对于单独机械清创的作用，例如消毒剂和抗生素的使用，以及激光和喷砂抛光设备的使用。机械清创联合不可吸收四环素纤维在治疗种植体周围炎病损12个月后，减少了探诊深度和出血倾向(Mombelli et al. 2001)。在辅助可吸收抗生素和氯己定凝胶的局部给药后，口腔种植体周围炎病损在临床和微生物学上均有所改善(Buchter et al. 2004 ；Renvert et al. 2004，2006, 2008；Persson et al. 2006;Salvi et al. 2007)。然而，机械清除口腔种植体周围炎病损后辅助使用消毒剂和抗生素是否能够完全解决粘膜炎症仍然难以预判。光动力(PDT)疗法的应用被研究作为口腔种植体周围炎感染种植体的另一个除菌途径。一项研究用甲苯胺蓝O(TBO)做介质的PDT治疗实验诱发的犬口腔种植体周围炎后，报道了中间普氏菌、梭形杆菌和乙型溶血链球菌计数的减少(Shibi et al. 2003)。然而，以甘菊蓝为介质的PDT治疗口腔种植体周围炎，与翻瓣行氯己定冲洗治疗相比，在普氏菌属，梭杆菌属和乙型溶血链球菌计数的减少方面并无差异(Hayek et al. 2005)。体外实验的结果显示，以亚甲基蓝和氯己定为介质的PDT相比单独的激光辐照，对于阳极氧化的粗糙钛金属表面上的除菌效果更加显著(Martotti et al. 2012)。一项组织形态计量学研究的结果显示，使用甲苯胺蓝O为介质的PDT对植入大鼠皮下的光滑和粗糙钛片进行除菌，比其他除菌方式在7天周期内更加有效(Salmeronet al. 2012)。

　　最近的一项临床随机试验结果显示，应用米诺四环素微球剂或PDT辅助非手术机械清创术治疗初始种植体周围炎病损，6个月后的临床效果显著即减少了出血位点和探诊深度并增加了附着水平(Schar et al.2003)。

　　因此，基于这6个月的结果(Schar et al. 2003)，本随机对照临床试验的目的是(i)评价是否6个月结果能持续到12个月(ii)是否临床参数的改变与微生物学和宿主源性参数的改变相关。

　　材料与方法

　　研究设计

　　本研究被设计作为一项为期12个月的前瞻性随机临床试验执行。本研究方案提交给瑞士伯尔尼州伦理委员会并获得批准(KEK approval Nr. 79/10)。

　　试验患者的选择

　　在完成牙周和口腔种植治疗后，所有口腔种植患者都被纳入到常规的牙周炎支持治疗(SPT)项目中，在瑞士伯尔尼大学的牙周科或私人诊所进行。个性化随访的安排独立于3个月的治疗间隔。研究口腔种植体在随访时从SPT中排除。

　　口腔种植患者的纳入标准如下：

　　(1) 年龄≥18岁。

　　(2) 没有相关的医学症状。

　　(3) 口腔种植患者牙齿部分缺失，牙周健康或进入到常规的牙周支持治疗项目中。

　　(4) 初始种植体周围炎的定义为：

　　a 探诊深度(PPD)达4~6mm，合并探诊出血(BoP)≥1个种植体周位点。

　　b 从筛选前到上部结构安装期间，放射学上边缘骨丧失范围为0.5到2mm。

　　(5) 种植体行使功能≥1年

　　(6) 实心螺纹软组织水平钛种植体，喷砂酸蚀表面(SLA)(Straumann Dental Implant System，Institut Straumann AG，Basel，Switzerland)。

　　(7) 全口菌斑指数(FMPS)≤25。

　　(8) 全口出血指数(FMBS)≤25。

　　口腔种植患者的排除标准如下：

　　(1) 未控制的医学症状。

　　(2) 孕期或者哺乳期的女性。

　　(3) 吸烟者。

　　(4) 未治疗的牙周炎症状。

　　(5) 过去3个月使用过抗生素。

　　(6) 在基线检查的一个月内，口腔种植患者接受≥2周的任何影响软组织状况的药物(例如，苯妥英钠，钙拮抗剂，环孢菌素，华法林和非甾体抗炎药)。

　　(7) 种植体周围黏膜炎定义为在筛选期到上部结构安装期间放射学上无边缘骨丧失。

　　(8) 未签署知情同意书。

　　零假设

　　在微生物学和宿主源性参数上，两种治疗方式(即辅助PDT和辅助LDD)的所有相关临床参数(例如，BoP，PPD，REC，CAL)都没有观察到显著统计学差异。

　　首要和次要结果变量

　　首要结果变量是种植体周围探诊出血(BoP+)位点数目的改变。次要结果变量包括临床参数如PPD，REC，CAL的变化，也包括龈沟液(CF)中微生物学和宿主源性参数的改变。

　　样本量计算

　　样本量大小为每组20，结果有63%的强度发现每个种植体6个位点中一个BoP+，标准差为1.3(费舍尔精确检验)。计算出的均值和标准差是基于Schwarz等(2005)3个月研究的结果。

　　临床参数评价

　　一位盲法和已校准的检查者(C.A.R.)使用颜色编码的牙周探针(UNC15，Hu-Friedy，Chicago，IL，USA)测量每个口腔种植体6个位点的临床参数(远颊，颊侧，近颊，远舌，舌侧，近舌)。施加的探诊压力在0.15到0.25N之间。口腔种植体肩台作为计算粘膜退缩和临床附着水平的标记。

　　以下的临床参数在基线期、3、6、9和12个月时进行评估：

　　(1) 探诊深度(PPD)

　　(2) 临床附着水平(CAL)

　　(3) 粘膜退缩(REC)

　　(4) 探诊出血(BoP)(Lang et al. 1986)

　　(5) 改良菌斑指数(mPLI)(Mombelli et al. 1987)

　　口腔种植体周围炎治疗本研究只纳入一颗种植体满足初始种植体周围炎定义的患者。如果同一口腔种植患者的其他种植体患有更严重的种植体周围炎，将给予相同的治疗方案，但是此种植体将从本研究中排除。

　　所有治疗步骤由两位操作者进行(D.S.和M.B.)。在基线期，所有口腔种植患者接受使用牙线(Superfloss Oral-B，Procter&Gamble，Cinncinati，Ohio and Emoform Duofloss，Natim Handels GmbH, St. Stefan, Austria)围绕种植体颈部清洁的指导。口腔种植体周围软组织使用阿替卡因进行麻醉(UbistesinTM, 3M ESPE AG, Seefeld, Germany),然后给予机械清洁。使用钛刮匙(Deppeler SA, Rolle,Switzerland)进行机械清洁，使用甘氨酸基粉末抛光系统(Air-Flow Master ®, PerioPowder ®, Perio-Flow ® Nozzle,E.M.S. Electro Medical Systems SA, Nyon, Switzerlan)进行粘膜下生物膜的去除。

　　试验组的口腔种植体行辅助光动力治疗(PDT)。由设置好 的PDT开 展(HELBO ® Photodynamic Systems GmbH,Wels, Austria)，包括一个手持二极管激光(HELBO ® TheraLite Laser, HELBO ® 3D Pocket Probe, Photodynamic Systems GmbH)，波长为660 nm，能量强度为100mW。氯化吩噻嗪染料(HELBO ® Blue Photosensitizer，Photodynamic Systems GmbH)放置在种植体周围袋内3分钟。随后，根据说明用3%过氧化氢冲洗。每个袋使用激光照射10S。根据说明在一周后再次应用PDT。要求口腔种植患者从治疗后的第二天开始继续每日牙线清洁。

　　对照组的种植体接受一单位剂量的盐酸米诺环素微球剂局部应用(OraPharma Inc., Horsham, PA, USA)。每个单位剂量的盐酸米诺环素微球剂相当于1 mg的米诺环素。与试验组的种植体一样，在使用Arestin ®前，用3%过氧化氢冲洗袋内。对照组的口腔种植患者被告知暂停牙线清洁10天，避免机械去除了米诺环素微球剂。

　　在随后的1、2、4和8周检查并加强口腔卫生指导。临床随访评价在基线期后的3、6、9和12个月开展。两组中，若有种植位点在3、6、9和12个月时出现探诊出血则都重复初始的治疗方案。

　　CF和微生物学样本的收集

　　首先行CF样本的收集，然后行微生物学取样。龈沟液和微生物学样本在基线期种植体周PPD最深的位点中收集。这些预定位点在整个研究期间保持不变。CF和微生物学样本在基线期和随后的3、6、12个月时取样。

　　宿主源性生物标记的取样和分析

　　使用棉卷和吸唾器隔离位点，去除粘膜上生物膜后吹轻轻吹干。使用无菌纸尖(Periopaper，OraflowInc，Smithtown，NY，USA)的方式收集CF，将无菌纸尖放置在颈部并保持30s。随后，将纸尖放置在旋入式塑料瓶中，立刻放入到干冰中保存。纸尖保存在-80℃直到分析。在分析前1天，将样本放置在750 μL包含蛋白酶抑制剂(Sigma-Aldrich，St. Louis, MO, USA)的磷酸盐缓冲液(PBS)中洗脱，4℃过夜。总的白介素1夜(IL-1β)，白介素8(IL-8)，白介素10(IL-10)，基质金属蛋白酶-1(MMP-1)和基质金属蛋白酶-8(MMP-8)在CF中的水平根据说明使用商用酶联免疫吸附试剂盒(ELISA)(R&D Systems Europe Ltd，Abingdon，Uk)进 行 分析。试剂盒的检测水平为IL-1β，IL-8，IL-10，MMP-1的2.5pg/位点和MMP-8的25pg/位点。

　　粘膜下细菌的取样和分析

　　使用棉卷隔离种植体，使用无菌吸收性纸尖(ISO055，Dentsply Maillefer，Montigny Le Bretonneux，France)放置15s来收集粘膜下菌斑样本。

　　使用Chelex方法(Yang et al. 2008)来提取DNA。应用Eick等(2011)描述的方法，使用GoTaq ® qPCR MasterMix(Promega Corporation，Madison, WI, USA)对 牙 龈卟啉单胞菌，福赛斯坦纳菌，齿垢密螺旋体，伴放线放线杆菌，中间普氏菌，直肠弯曲菌，具核梭杆菌，牙龈二氧化碳嗜纤维菌，微小微单胞菌，纠缠真杆菌，艾肯氏菌进行实时PCR。

　　数据分析

　　本研究每位口腔种植患者只纳入一颗种植体。因此，每个变量都是基于患者水平进行分析。

　　描述性统计给出了本研究样本的总览。对每个变量每个随访点均计算均值和标准差(SD)。试验组(PDT)和对照组(LDD)种植体周参数的均值±SD由非配对t检验进行比较。每组内基线期与3-，6-，9-和12-个月之间的显著性水平由配对t检验和威尔克森符号秩检验进行计算。多重比较时进行调整。

　　使用卡方检验检测具有牙周炎治疗史的患者比例差异。使用曼-惠特尼U检验分析试验组和对照组中种植体均数和患有种植体周围炎种植体均数的差异。

　　非参数检验用于微生物学和宿主源性生物标记数据的统计学分析。威尔克森符号秩检验用于比较3-，6-，9-，12-个月数据与基线期数据。多重比较时进行调整。使用曼-惠特尼U检验分析两组间的差异。

　　使用斯皮尔曼等级相关系数评估临床与微生物学和宿主源性参数之间的相关性。

　　统计学显著性水平设定为α=0.05

　　结果

　　本研究纳入了至少有一颗初始种植体周围炎的40名口腔种植患者。每组包括20名患者。一名口腔种植患者没有参加9个月时的随访，同组内另一名口腔种植患者没有参加12个月时的随访。没有报道与治疗相关的不良事件。

　　PDT组中牙周炎治疗史患者比例(90%)显著高于(P=0.002)LDD组(40%)。此外，PDT治疗组中种植体均数(3.5 vs. 1.9，P=0.003)显著高于LDD治疗组，种植体周围炎的种植体均数(2.1 vs. 1.2, P=0.009)也显著高于LDD治疗组。

　　研究完成后，LDD组中3名口腔种植患者和PDT组中2名口腔种植患者的试验种植体接受额外的手术治疗。

　　样本基线期人口统计学特征见表1.

　　探诊出血

　　表2总结了从基线期到3、6、9和12个月时的BoP阳性位点的均值±SD。在基线期，每个种植体BoP阳性位点的均数为试验组4.03，对照组4.41。两组间在基线期时没有显著性统计学差异(P>0.05)。治疗后9个月，LDD组BoP位点减少了65%，PDT组减少了63%；12个月后LDD组减少了65%，PDT组减少了57%。在9个月和12个月时两组之间没有显著统计学差异(P>0.05)。

　　9个月后完全解决粘膜炎症的患者比例在LDD组为35%，在PDT组为42.1%。 12个月后，相应的百分比在LDD组没有变化，在PDT组为31.6%。

　　在LDD组，3个月时BoP+位点数为44，6个月后仍有21个位点，9个月后为15个BoP+，12个月后为13个BoP+位点。在PDT组，3个月时BoP+位点数为45，6个月后仍有16个位点，9个月后为14个BoP+，12个月后为17个BoP+位点。

　　40名口腔种植患者中，BoP分数和MMP-1水平在6个月时(r=0.430；P=0.006)和12个月时(r=0.479；P=0.002)具有显著统计学相关性。

　　此外，在12个月后，BoP分数与MMP-8水平(r=0.504；P=0.001)、IL-8水平(r=0.554；P<0.001)之间具有显著统计学相关性。

　　探诊深度

　　PPD在基线期和3，6,9,12个月后的均值±月后见表3。在基线期，PPD均值在LDD组为4.39±0.77mm，在PDT组为4.19±0.55mm。基线期和9个月后随访期进行比较，两组均显著减少(P<0.04＝(LDD组：0.45mm，PDT组：0.30mm)。从基线期到12个月后，LDD治疗组中PPD减少(0.56mm)显著(P<0.001)，但PDT治疗组中PPD减少(0.11mm)不明显(P>0.2)。两组间在基线期，9和12个月后均没有显著统计学差异。

　　临床附着水平

　　表4列出了基线期和3、6、9、12个月后的CAL均值±SD。在基线期，CAL均值在LDD组达到2.72±0.72mm，在PDT组达到2.66±0.73mm。整个治疗周期内两组间没有显著统计学差异(P>0.05)。

　　粘膜退缩

　　在基线期，LDD组的修复体边缘位于粘膜下的有96个位点，平齐粘膜边缘的有13个位点，粘膜上的有11个位点。相对应的PDT组为99个位点位于粘膜下，12个位点平齐粘膜边缘，9个位点位于粘膜上。

　　表5列出了基线期和3、6、9、12个月后的粘膜退缩均值±SD。 LDD组的基线期均值为1.68±1.04mm，相应的PDT组为1.53±0.91mm。 LDD组仅在9个月发现与基线期之间具有显著统计学差异(P<0.04＝。在基线期与12个月后的比较中，两组均没有发现显著统计学差异(P>0.05)。此外，两组间在9个月后与12个月后也没有发现显著统计学差异(P>0.05)。

　　改良菌斑指数

　　表6列出了基线期和3、6、9、12个月后的mPlI均值±SD。两组均在12个月的研究中观察到显著统计学变化。然而，在基线期和研究完成时，两组间没有发现显著统计学差异(P>0.5)。

　　微生物学结果

　　表7列出了两组在基线期和3、6、12个月后的细菌计数，分为阳性样本数和每位点≥105个细菌的样本数。只有直肠弯曲菌在基线期(P<0.01)除外，粘膜下生物膜在两组间任何时间点均无显著统计学差异。在基线期，粘膜下生物膜中最常检出的为牙龈二氧化碳嗜纤维菌，具核梭杆菌，微小微单胞菌和福赛斯坦纳菌。

　　基线期后3个月，PDT组3个菌种(牙龈卟啉单胞菌，福赛斯坦纳菌和齿垢密螺旋体)计数显著下降，LDD组7个菌种(牙龈卟啉单胞菌，福赛斯坦纳菌，齿垢密螺旋体，中间普氏菌，直肠弯曲菌，具核梭杆菌和艾肯氏菌)计数显著下降。两组红色复合体(Socransky et al.1998)细菌负载均显著减少(P<0.05)。

　　基线期后6个月，PDT组中观察到计数显著减少的有牙龈卟啉单胞菌(P<0.05)，福赛斯坦纳菌(P<0.01)和具核梭杆菌(P<0.05)。在LDD组中，细菌计数显著减少的为牙龈卟啉单胞菌(P<0.05)，福赛斯坦纳菌(P<0.01)，齿垢密螺旋体(P<0.01)，直肠弯曲菌(P<0.01)，具核梭杆菌(P<0.01)，纠缠真杆菌(P<0.05)和艾肯氏菌(P<0.01)。

　　基线期后12个月，除了具核梭杆菌(P<0.05)，PDT组细菌计数没有发现显著统计学差异。在LDD组，牙龈卟啉单胞菌(P<0.05)，福赛斯坦纳菌(P<0.01)，齿垢密螺旋体(P<0.05)，直肠弯曲菌(P<0.01)，具核梭杆菌(P<0.01)和艾肯氏菌(P<0.01)的计数在12个月后显著减少。

　　BoP分数和粘膜下菌属之间没有发现显著统计学相关性。

　　龈沟液中宿主源性生物标记水平

　　图1显示了CF中MMP-8的中位数和25，75百分位数水平。除了LDD组的CF中位数在3个月时显著减少(P<0.05)外，CF中的MMP-8水平从基线期起没有观察到显著统计学意义上的改变。

　　图2显示出了CF中MMP-1的中位数和25、75百分位数水平。两组间在任何时间点均无显著统计学差异。

　　图3显示了CF中IL-1β的中位数和25,75百分位数水平。与基线期相比，LDD组IL-1β在CF中平均水平在3个月(P<0.05)、6个月(P<0.01)、12个月(P<0.05)时均显著减少。在PDT组，只有在12个月时IL-1β在CF中的平均水平显著减少。

　　图4显示了CF中IL-8的中位数和25,75百分位数水平。除了LDD组在3个月后和6个月后CF中IL-8水平显著减少(P<0.01)外，两组任何时间点CF中IL-8水平没有显著统计学差异。

　　图5显示了CF中IL-10的中位数和25,75百分位数水平。与基线期相比，CF中IL-10中位数水平在两组的3、6,、12个月后均显著减少。

　　讨论

　　本随机对照试验旨在比较光动力疗法和局部给药在辅助非手术机械清洁初始种植体周围炎时的临床、微生物学和宿主源性改变。在基线期进行治疗，并在3、6、9和12个月时于BoP+位点重复治疗。 3个月再治疗后，两组的BoP+位点数目直到12个月后仍维持稳定。

　　尽管具有牙周炎治疗史的患者比例在应用辅助PDT治疗组更高，但与辅助应用抗生素组相比较，两组12个月后的临床、微生物学和宿主源性参数之间并没有显著统计学差异。此外，两组中红色复合体菌种计数(例如牙龈卟啉单胞菌和福赛斯坦纳菌)显著减少，并且CF中IL-1β，IL-8，IL-10和MMP-8水平也显著减少。

　　由于单独非手术机械清洁治疗种植体周围炎显示对改变粘膜炎症的影响很少，对探诊深度和微生物学参数的影响也很小(Karring et al. 2005；Renvert etal.2009)，辅助应用米诺环素微球剂(即Arestin ®)在此研究中被用作对照治疗组。一些研究显示辅助应用米诺环素微球剂对于机械清洁口腔种植体周围炎病损是有益的(Persson et al. 2006；Renvert et al. 2006，2008; Salviet al. 2007)。一项口腔种植体周围炎的病例系列研究了给予米诺环素微球剂(即Arestin ®)辅助非手术机械清洁治疗种植体周围炎的的临床效果(Salvi et al. 2007)。研究结果显示，其在12个月时显著改善了粘膜炎症并减少了探诊深度(Salvi et al.2007)。此外，据报道，在使用Arestin ® 治疗的患者队列(Salvi et al.2007)中，福赛斯坦纳菌，牙龈卟啉单胞菌和齿垢密螺旋体的水平在6个月时显著减少。然而，研究在6个月到12个月发现，治疗过的种植体周围炎位点存在细菌的再定植(Persson etal. 2006)。

　　Larsen和Fiehn(1997)研究了牙周病原体在体外对米诺环素的抵抗性。研究结果提示，当重复应用米诺环素时，最初的高浓度米诺环素很快被次抑制浓度所替代，细菌耐药性的风险也随之增加。相反，细菌对于PDT的抵抗性却鲜有报道提及，即使是在反复应用的时候(Raghavendra et al. 2009；Takasaki et al. 2009)。尽管PDT应用相对于LDD应用来说更耗时，但从微生物学的观点来看PDT重复治疗种植体周围炎病损可能比重复使用米诺环素更具优势。

　　本研究纳入的口腔种植患者在开始进行种植体周围炎治疗前，全口菌斑和出血指数(即≤25%)保持在较佳条件。此外，在12个月的研究周期内，患者保持了良好的自我菌斑控制水平，从而有助于粘膜炎症的缓解。因此，余留牙列在基线期时以及在抗感染治疗开始后均呈现了最小的细菌存留。牙周炎患者的临床研究结果提示，微生物从余留牙周袋转移到种植体表面是一个常见的现 象(Mombelli et al. 1995，Quirynen et al. 1996,2006 ；Sumida et al. 2002；De Boever& De Boever 2006；Furstet al. 2007；Salvi et al. 2008)。

　　长期比较研究的结果显示，具有牙周炎治疗史的患者相比非牙周炎患者在口腔种植修复后更易发生生物学并发症(Hardt et al. 2002；Karoussis et al. 2003；De Boever et al. 2009；Matarasso et al. 2010; Roccuzzo et al.2010, 2012)。因此，牙周支持治疗对于维持牙周易感人群的种植体高存活率和成功率是非常重要的。这也可由以下事实证明，即具有牙周炎治疗史却不遵从常规支持治疗的患者，相比依从性好的患者，在口腔种植治疗10年后显示了更高的种植体失败率和更多的≥3mm种植体周围骨丧失(Roccuzzo et al.2010,2012)。此外，最近的数据提示，与没有口腔种植经验的患者相比，接受口腔种植治疗的牙周炎患者对预约的牙周支持治疗具有更高的依从性(Cardaropoli&Gaveglio 2012)。

　　本研究中所有种植体的第一步治疗包括钛刮匙机械清创、甘氨酸基粉末空气抛光和3%的过氧化氢溶液冲洗。 Sahm等(2011)报道，使用甘氨酸基粉末空气抛光系统处理粗糙种植体表面，相比碳纤维刮匙机械清创并局部给予氯己定，能显著减少出血指数。本研究中用3%过氧化氢冲洗种植体周围袋是基于这种化学制剂对于细菌脂多糖黏附种植体表面的抑制作用(Zablotsky et al. 1992)。

　　本研究的临床结果证实，两组中探诊出血的位点数目减少主要发生在接受治疗后的前3个月。然而，PDT组中31.6%的种植体在12个月后实现了粘膜炎症的完全消退，而在局部给药组中为35%。因此，PDT组中68.4%的种植体和LDD组中65%的种植体在12个月后需要接受再次治疗。这与之前非手术抗感染治疗方案报道的结果相一致，其在6至12个月不等的观察期后，并没有完全解决粘膜炎症(Mombelli & Lang1992；Karring et al. 2005; Salvi et al. 2007；Renvert etal. 2008,2009；Sahm et al. 2011)。与粘膜炎症缓解相对应的，两组在最初治疗后3个月，观察到PPD显著减少了0.27到0.46mm。在3个月到12个月之间，PPD并没有进一步发生显著性的减少。两组中从基线期到3个月，伴随着PPD的减少，红色复合体细菌计数也显著减少(即牙龈卟啉单胞菌，齿垢密螺旋体和福赛斯坦纳菌)。此外，龈沟液中IL-1β，IL-8，IL-10和MMP-8的水平从基线期到12个月时也显著减少。 CF中IL-1β，IL-8，IL-10和MMP-8的水平具有鉴别诊断健康位点和种植体周炎症位点的潜能，这在多项研究中都有说明(Salcetti et al. 1997; Teronen et al. 1997；Kivela-Rajamaki et al. 2003a, b；Xu et al. 2008；Duarte et al. 2009;Petkovic et al. 2010)。慢性牙周炎的非手术治疗辅助给予米诺环素微球剂(Oringer et al. 2002)或辅助应用PDT治疗(Lui et al. 2011)后，也报道了CF中IL-1β水平的降低。龈沟液中IL-1β水平在种植体周围实验性菌斑堆积3周后显著增加，在重建口腔卫生环境后又恢复到实验前的水平(Schierano et al. 2008；Salvi et al. 2012)。

　　有研究使用非手术治疗并辅助局部给予米诺环素微球剂来治疗种植体周围炎，与本研究中相应数据类似，3个月后PDD对比基线期均值(例如4.5mm)平均减少1mm(Salvi et al. 2007)。然而，局部应用米诺环素微球剂或氯己定凝胶治疗口腔种植体周围炎后3个月，基线期PPD均值为3.85和3.87mm的位点，分别减少了0.17mm和0.19mm(Renvert et al.2008)。然而，应该注意的是，上述的研究中没有在局部给药之前进行机械清创的治疗(Renvert et al. 2008)。一项临床试验的结果显示，使用空气抛光装置或机械清创并局部给予氯己定来治疗种植体周围炎3个月后，牙周探诊深度的减少(例如0.8mm)相比本研究更显著(Sahm et al. 2011)。这些所报道的临床研究结果之间的差异可能归因于基线期不同的PPD，或者治疗方案的无创性。

　　综上所述，本随机临床试验证实机械清除粘膜下菌斑并辅助应用PDT或者LDD，加上较佳的自我菌斑控制能显著提高临床，微生物学和宿主源性参数。两种治疗方式在长达12个月后，都产生相似的粘膜炎症缓解效果和探诊深度减少。然而，两种方式都不一定能达到粘膜炎症的完全缓解。