种植体周围炎的治疗：辅助非手术治疗的氯胺的临床疗效，一项随机临床试验

　　Treatment of peri-implantitis: clinical outcome of chloramine as an adjunctive to non-surgical therapy,a randomized clinical trial

　　朱钰 译；王刃 审校

　　关键词：氯胺，非手术治疗，种植体周围炎，表面去污

　　摘要

　　目的：评估氯胺对种植体周围炎的非手术治疗的辅助临床疗效。

　　材料和方法：纳入18名口腔种植患者，每位口腔种植患者口内至少有两枚种植体被诊断为种植体周围炎(临床症状为炎症和进展性骨吸收)。在基线期和3个月随访时，记录菌斑指数(PI)，探诊深度(PD)，临床附着水平(CAL)和探诊出血(BOP)等临床参数。主要的临床疗效参数是有探诊出血(BOP)的位点的数量改变。所有种植体被随机分成两个不同的治疗组，即实验组和对照组。用超声器械和手动器械对两组种植体均进行了黏膜上和黏膜下清创。在使用机械工具前，在实验组种植体的局部使用了一种氯胺凝胶(PerisolvTM; RLS Global AB，哥特堡, 瑞典)。所有口腔种植患者均在第6周时接受了口腔卫生检查。

　　结果：三个月后，两组种植体中BOP阳性的位点较基线期的减少均有统计学意义(P<0.001)。实验组BOP阳性的位点从0.97(SD±0.12)减少至0.38(SD±0.46)，对照组则从0.97(SD±0.12)减少至0.31(SD±0.42)。在基线期和3个月随访时，两组间的BOP和其他参数都不存在统计学的差异。

　　结论：关于种植体周围炎治疗的临床实验提示，3个月随访期内，氯胺辅助非手术机械清创与传统的非手术机械清创在减少黏膜炎症方面同样有效。

　　30年来，口腔种植已经成为了一项广为接受的替代缺失牙的治疗方案，预计在将来会出现更多的使用口腔种植的患者。口腔种植在大多数患者中都取得了巨大成功，口腔种植的10年留存率达到95%(Adell et al.1981; Rasmusson et al.2005; Ravald et al.2013)。然而，研究表明诸如种植体周围黏膜炎和种植体周围炎的生物学并发症的发病率很高(Zitzmann & Berglundh 2008;Koldsland et al.2010; Mir- Mari et al.2012)。种植体周围炎是种植体表面的口腔生物膜和宿主反应间的不平衡的结果(Lindhe & Meyle 2008)。目前，种植体周围炎的治疗主要基于其与牙周病菌群相似性(Mombelli et al.1995; Leonhardt et al.1999)。非手术治疗对种植体周围黏膜炎很有效，但对种植体周围炎病损的效果欠佳。我们“急需随机对照实验来评估针对种植体周围黏膜炎和种植体周围炎的非手术治疗的疗效”(Renvert et al.2008)。种植体周围的骨丧失和临床病理症状(探诊出血和/或溢脓)是对牙科界的一个挑战。我们尚不清楚哪种干预措施在治疗种植体周围炎中最有效(Esposito et al.2012)。单纯机械清创并不能完全消除种植体周围炎的临床症状。因此，有学者提议将抗生素、激光和光动力疗法作为机械清创的辅助疗法(Persson et al.2006; Renvert et al.2009; Schar et al.2013)。当前，将辅助疗法和机械清创相结合的科学证据十分有限。不同的研究结果大多显示了治疗对种植体周围炎病损愈合的促进作用，但是黏膜下炎症的完全痊愈仍不常见(Persson et al.2006; Renvert et al.2009;Schar et al.2013)。

　　近来，一项新的辅助治疗产品进入市场，即PerisolvTM(RLS Global AB，哥特堡, 瑞典)。PerisolvTM的活性成分是氯胺，它是在次氯酸钠的氯转移至添加的氨基酸的胺基团后产生的(Peskina et al.2005)。 PerisolvTM中的三个氨基酸(亮氨酸、赖氨酸、谷氨酸)有三种不同的静态酸性、碱性和疏水性，这已经包括蛋白质侧链所有可能的状态。一旦混入碱性PH中， NaOCl的氯被转移到每一个氨基酸上，从而降低了亲代强氧化剂的反应活性(Schreier et al.2012)，从而使其以与健康组织反应较弱的形式存在(Tonami et al.2003; Pai et al.2009)。

　　形成的氯胺可以氧化那些与种植体表面及生物膜相接触的黏膜病损中的坏死组织(Peskina et al.2005)。在治疗过程中，机械和化学反应可通过联合作用来干扰生物膜的形成并去除肉芽组织。因为机械化学法仅选择性干扰蛋白质，所以它既不影响坚固的牙本质(Cederlund et al.1999; Hannig 1999)，也不影响健康的牙骨质(Wennerberg et al.1999)。此外，高PH会影响牙结石并起到软化作用，从而使清理过程更易于操作。

　　本研究的原假设是两种治疗方法(即传统的机械清创和辅助使用Perisolv TM)对菌斑、探诊出血(BOP)，探诊深度(PD)和临床附着水平(CAL)等临床参数的影响不存在统计学差异。本研究目的是探讨氯胺(PerisolvTM)的使用对种植体周围炎的非手术治疗是否有辅助作用。

　　材料与方法

　　研究人群

　　本研究经瑞典隆德大学医学伦理委员会通过(ref.no LU 2011/463)，内容符合赫尔辛基宣言。所有参与研究的口腔种植患者均签署知情同意书。

　　本研究纳入18名于克里斯蒂安斯塔德的牙周病医生门诊就诊的口腔种植患者，每位口腔种植患者口内至少有两枚种植体被诊断为种植体周围炎。这两枚种植体的相对进展性的骨丧失≥2 mm (X线片评估)，有探诊出血(BoP)和/或流脓，且探诊深度(PD)>4 mm。排除标准是不能控制的糖尿病(HbAlc>7.0)，在过去的3个月里预防性使用抗生素或全身应用抗生素。

　　研究设计

　　本研究是一个为期3个月的前瞻性随机临床试验。研究遵循临床试验的CONSORT指南。参与研究的口腔种植患者均招募于2012年12月到2013年2月。在开始本研究前，患者其余牙齿的牙周病损均被治疗。共18位口腔种植患者签署知情同意书。

　　每名口腔种植患者口内的两枚种植均被分为两组，即实验组(种植体T ； PerisolvTM辅助非手术机械清创)和对照组(种植体C，非手术机械清创)。随机化是通过基于大气噪声的随机数发生器完成的。如果口腔种植患者口内其他种植体也受到种植体周围炎的影响，这些种植体也按相同的方案进行治疗。

　　临床和放射学检查

　　所有的临床和放射学检查均由同一位检查者完成(作者AMJ)。口腔种植患者被筛选并接受临床和影像学检查。 X线片中必须能看到清晰的螺纹，这仅仅是为了达到诊断目的。如果口腔种植患者符合本研究且签署知情同意书，我们将记录该口腔种植患者的病史。病史也包括了抽烟习惯(现在、以前或从未抽烟，抽烟年数)。如果口腔种植患者不仅有种植体周围炎还有牙周疾病，在治疗种植体周围炎前要进行相关牙周治疗。

　　在基线期和3个月时，需检测以下参数 ：

　　*全口菌斑指数(FMPS) ：使用显性染料后记录下沿牙龈/黏膜边缘的牙菌斑的分布，使用赤藓红染料(Top Dent Lifco Dental AB, Enkoping, Sweden)后记录下每位患者检测区中的着色百分比(每个牙齿/种植体四个区域)。

　　*种植体菌斑 ：局部菌斑指数是指被治疗种植体沿黏膜边缘的牙菌斑在四个区域存在的分布。

　　*探诊深度(PD) ：以毫米为单位检测每枚种植体的四个区域(近中、颊侧、远中和舌侧)，探诊力量均为0.25N(Hawe Click-Probe, KerrHawe SA, Bioggio, Switzerland)

　　*临床附着水平(CAL) ：从种植体或基台在四个区域(近中、颊侧、远中、舌侧)的最高水平测量，测量单位是毫米。

　　*出血指数(BI) ：检测种植体的四个区域(近中、颊侧、远中和舌侧)在探诊后的出血级别：(0)没有出血；(1) 点状出血 ； (2)线状出血 ； (3)出血溢出粘膜边缘。

　　*探诊出血(BoP) ：探诊后，检测种植体的四个区域(近中、颊侧、远中和舌侧)是否有出血。

　　非手术治疗

　　所有治疗都是由同一名临床医生(Author AMJ)完成，该医生在非手术和手术治疗种植体周围炎方面有10年以上的临床经验。

　　基线测量是在上部结构被移除后完成。此后，我们运用压电陶瓷超声器械(EMS Piezon Master 400 withA1PerioSlim tips, water coolant and power setting to 75%;EMS, Nyon, Switzerland)进行了黏膜下机械清创。在同次就诊中，实验组和对照组均需被治疗。本研究对达到治疗结束点(如干净的种植体表面)的时间并无限制。

　　在实验组种植体(种植体T)使用了作为机械器械的辅助治疗的氯胺(PerisolvTM)。喷嘴被放置于袋的近中、舌侧、远中和颊侧。操作者将氯胺仔细的尽可能的覆盖整个种植体环境并达到沟的底部。在使用氯胺后，操作者对种植体表面和黏膜沟进行了机械处理，从而去除细菌沉积和肉芽组织。氯胺被塞治于种植体袋内3次，即机械清理的前、中、后。若实验组的种植体在6周和3个月时出现了炎症的临床症状，种植体周围袋将被机械器械和氯胺再次处理。

　　对照组种植体(种植体C)仅接受机械器械的治疗。在治疗后，上部结构被重新安装。

　　在第2周和第6周时进行口腔卫生控制。 3月后，我们再次去除修复体结构并进行新一轮的临床检查。在所有的实验时间点，所有口腔种植患者均接受个性化口腔卫生指导。

　　疗效

　　主要的结果变量是有BOP的种植体周围炎症区域的数量的改变。其次的结果变量是PD和CAL的改变。

　　统计学分析

　　样本量大小

　　样本量大小是根据Büchter等(2004)有关BOP位点改变的实验结果来确定的。根据此结果，我们预估样本量至少为16名口腔种植患者，每名口腔种植患者口内至少有两个种植体有种植体周围炎。

　　统计学方法

　　运用描述性统计对研究样本进行了概述。运用Wilcoxon’s符号秩检验来验证两组间(实验组和对照组)是否具有相同可预期的临床效果。 P<0.05即为有统计学意义。

　　结果

　　研究人群

　　18位口腔种植患者参与本研究，每名口腔种植患者至少有两枚种植体被诊断为种植体周围炎， 2位口腔种植患者中途退出了本研究。因此，共有16位资料完整的口腔种植患者，其中6位为男性、 12位为女性。每个组分别包涵16枚种植体。所有口腔种植患者的平均年龄是72岁(SD±7)。 6位口腔种植患者(37.5%)有抽烟习惯。吸烟者在研究过程中并未改变抽烟习惯。 7位口腔种植患者使用的是Astra种植体， 9位口腔种植患者使用的是Nobel Biocare种植体。种植体植入的平均年限是12.1年(SD±5.2)。

　　临床结果

　　这项随机对照试验(RCT)的研究对象和实施治疗的临床医生均未发现副反应。

　　菌斑指数

　　实验组和对照组的全口菌斑指数和局部菌斑指数的平均值±标准差。口腔卫生指导使所有口腔种植患者在3个月随访期的全口菌斑指数较基线期减少，此减少具有统计学意义(P=0.0061)。在种植体水平，实验组和对照组的局部菌斑指数均明显减少，此减少具有统计学意义。然而，在3个月后，实验组和对照组之间无统计学差异(P>0.05)。

　　探诊出血

　　显示在基线期和3个月后BOP阳性位点的平均数±标准差、中位数和四分位差。在基线期，实验组和对照组的每个种植体的BOP阳性位点达到0.97±0.12。在基线期，对照组和实验组之间无统计学差异。治疗使实验组的BOP阳性位点减少至0.38±0.46，使对照组减少至0.31±0.42，这些减少具有统计学意义(P<0.001)。实验组和对照组减少的比例分别是61%和68%。实验组和对照组间仍不存在统计学差异。 3个月后，对照组和实验组均有8枚(50%)种植体出现了黏膜炎症的完全解决，组间不存在统计学差异。在基线期和3个月时的级别出血分数的分布。两种治疗方案均可促使临床上和统计学意义上的改善，但两组间并无统计学差异。

　　探诊深度

　　基线期和3个月后的中位数和四分位范围(IQR)。在种植体水平，基线期对照组PD值的中位数是5.25mm(IQR=1.81mm)，实验组是5.38mm(IQR=1.88mm)。3个月随访期时，对照组PD值的中位数(1.62mm)和实验组PD值的中位数(1.75mm)均较基线期减少，此减少有统计学意义(P=0.0007)。在基线期和3个月时，对照组和实验组间均无统计学差异。

　　临床附着水平

　　在基线期，对照组的CAL在种植体水平达到了7.00(IQR=4.19mm)，实验组达到了6.63(IQR=4.19)。

　　在三个月随访时，对照组的附着水平(1.87mm)和实验组的附着水平(2.00mm)均较基线期增加，增加有统计学意义(P=0.001)。在基线和3个月，对照组和实验组间均无统计学差异。

　　讨论

　　本研究的关键性发现是非手术治疗可以有统计学意义的临床改善，如黏膜炎症和探诊深度的减少，临床附着的增加。在控制黏膜下炎症方面，辅助运用氯胺与常规的非手术治疗在3个月内同样有效。另外一个重要的发现是本研究的所有患者都没有出现副反应。

　　本研究是率先将氯胺凝胶(PerisolvTM)用于此种适应证的。本研究提示两种治疗措施(单纯非手术和PerisolvTM辅助非手术器械清创)均可使3个月后的整体口腔卫生和种植体位点的口腔卫生较基线期显著改善。这一发现与Schar等(2013)的研究一致，他们旨在研究辅助局部给药或光动力疗法的效果。他们发现3个月和6个月随访期较基线期显著减少。在Renvert等(2009)的旨在比较两种种植体周围炎的非手术机械清创方法的研究中，他们发现整体口腔卫生和种植体位点的口腔卫生均随时间而发生改善，但与我们实验不同的是，这种改善并无统计学意义。然而，作者也说明尽管在每次就诊中口腔卫生都被强调，口腔种植患者的口腔卫生状况依然很差。作者猜想是否良好的口腔卫生习惯的缺乏部分导致了治疗的失败。

　　牙周文献中的一些实验已经指出，在成功的非手术牙周治疗和患者的自我口腔卫生提高后，有些临床效果是可以预期的(Pihlstrom et al.1981; Badersten et al.1984; Kaldahl et al.1988)。龈下细菌负载的减少可以使炎症得到解决。因此，临床医生可以观察到诸如探诊出血减少，牙周袋深度减少和附着增加等改变。然而，以下两点必须被考虑到。首先，提及非手术牙周治疗，我们必须警惕已发表的临床研究所检索的信息，因为它们可能并未涵盖常见的口腔操作信息，如时间，技术水平，疾病的严重程度和病人群的多样化。其次，尽管牙和种植体周围的组织和解剖存在多 方面的相似性，但他们确实还是存在差别(Berglundh et al.1991)。

　　有限数量的衡量种植体周围炎的非手术机械治疗的文献并没有体现明显的探诊深度的减少(Karring etal.2005; Renvert et al.2009)。本研究指出了牙周位点的非手术治疗的可预期的效果。非手术治疗的效果现已广泛被接受，在初始牙周袋探诊深度4~6mm时可预期的效果为袋深减少1-1.5mm，当袋深超过6mm时，可预期的效果为2-2.5mm。 (Badersten et al.1984; Westfelt et al.1995)。本研究的结果和Büchter 等(2004)的实验相一致 ；但是，他们比较的是辅助运用多西环素和单纯的非手术机械疗法的疗效差异。他们发现实验组的改善是具有统计学意义的。然而，他们的对照组并未出现预期的效果，亦未达到本研究中的效果。其中一个解释可能正如Renvert等(2009)所说的缺乏良好的口腔卫生，但是在Büchter 等(2004)的研究中并未提及口腔卫生状况。

　　在本研究中，实验组的黏膜炎症减少是61%而对照组是68%。两组接受治疗的种植体中约半数获得了完全的黏膜炎症的消除。这种成功程度要优于之前Büchter等(2004), Karring等(2005), Renvert等(2009)和Schar等(2013)所报道的。迄今为止，尚无完全消除黏膜炎症的非手术治疗方案。

　　在本研究中，我们发现两种治疗方案都有相同的良好临床疗效。基于现有的知识和氯胺的性质，我们期望辅助使用氯胺可以获得优于单纯机械治疗的临床疗效，这也是我们最初的假设。本研究的良好的结果可能是因为使用了金属器械，仔细的软组织刮除术和无治疗时间限制。金属治疗器械的使用是值得讨论。

　　然而，支持使用纯碳、钽或塑料器械的文献较少。我们的临床经验是若不使用传统的金属器械，操作者将很难机械清洁种植体表面。在粗糙的种植体表面，微生物/牙结石与种植体表面密切接触，我们的临床经验是使用金属器械可以阻止菌膜的附着。当然，我们也十分警惕破坏种植体表面的可能，这在近期Mann等(2012)的一项研究中提及过，但是若目标是去除炎症，这个影响是无关紧要的。在Mann等(2012)的研究中，作者清晰的阐述了金属器械可以在钛种植体表面造成缺损。他们还提到塑料涂层的探针相对侵袭性较小、对种植体表面造成的影响较小，但却可能在种植体表面残留一些塑料沉积。本研究使用的治疗种植体周围炎的策略可能并不支持辅助运用氯胺的疗效。但是，氯胺可能是对效果欠佳的龈下刮治的一个补充和促进，这在某些非专业刮治中可能更加常见。

　　本研究中临床医生对这些治疗措施的长期经验可能使辅助使用抗菌产品的额外疗效不那么明显。本研究的一个优点是我们采取了随机临床实验来评价将氯胺作为非手术牙周治疗的辅助疗法的效果。

　　在越来越多的人因牙齿缺失而接受牙种植体时，亦出现了越来越多的诸如生物学和机械的种植体并发症，找到有效控制种植体周围疾病的方法显得尤为重要。到目前为止，非手术治疗已经被证明可以有效控制种植体周围炎(Lindhe & Meyle 2008; Esposito et al.2012)。抗菌疗法中的微生物耐药问题日益显著，我们需要一种不一样的运用抗生素控制种植体周围炎的方法。我们之所以认为PerisolvTM辅助非手术治疗会有良好疗效，是因为PerisolvTM既可选择性的作用于修饰后蛋白，也可以非选择性的作用于微生物，且不产生耐药性。

　　综上所述，两种治疗模式都在3个月里取得了良好的临床效果，平均探诊深度减少1.4~1.49，临床附着水平增加1.45~1.74mm。这些效果是对天然牙水平的常规非手术牙周治疗的补充，并且是临床相关的。在黏膜炎症方面，针对种植体周围炎的患者，单纯的非手术机械治疗和辅助使用PerisolvTM在3个月里对减少黏膜炎症同样有效。但是，两种治疗方式通常都不能达到完全的消除炎症。

　　致谢

　　本研究由瑞典哥德堡的RLA Global Ab提供资金支持。感谢Mikael Astrom先生提供的统计咨询。

　　利益冲突

　　无